背景反复多线化疗后复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤,如果还伴有结外大包块,进展又极为迅速的情况下,在既往的治疗模式下此类患者的预后是极差的。近年来,靶向药物,CART细胞免疫治疗,造血干细胞移植等技术的不断发展,为复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者带来新的希望。然而上述疗法,也都存在着自身的局限性。例如靶向药物治疗仍存在一定盲目性,单药的有效率有限,联合治疗方案不确切;CART细胞治疗的完全缓解率,对疾病的长期控制率仍有待提高,此外对高肿瘤负荷的患者,CART疗效会大打折扣;造血干细胞移植对移植前肿瘤负荷偏高的患者来说移植后复发率很高,移植相关死亡率在身体状态欠佳的晚期患者中也处于较高水平。正是如此,如何合理应用这些先进的治疗手段,在恰当的时机安排恰当的治疗,扬长避短,从而发挥最佳疗效,是临床治疗时最重要的策略决定。本次病例即为一例具有上述复杂临床情况的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤,在不同疾病阶段采用不同治疗手段,逐步逆转病情,获得缓解的病例,现与大家分享诊治过程。患者发病及既往治疗情况患者入我院1年前(2019-2)无明显诱因出现右上肢疼痛伴活动受限,无发热及局部肿胀,当地医院检查显示右颈部淋巴结肿大压迫所致,进一步影像学检查发现鼻咽肿物,随后鼻咽肿物行活检病理示:弥漫大B细胞淋巴瘤,非生发中心亚型,主要免疫组化:CD20+,CD10-,Bc1-6+,Bcl-2+(约70%),MUM1+,MYC+(约20%),EBER-,cyclinD1-,Ki-67+(约90%)。FISH示:BCL-6易位阳性,c-MYC、BCL-2未见异常。进一步完善PET/CT:提示病灶累及鼻咽、口咽、颈部皮下、双侧耳后、腮腺、咽后、颈部、颌下、锁骨上淋巴结(大者1.91.3cm)、右侧髂血管旁多发肿大淋巴结(大者1.71.6cm)、右侧锁骨、肱骨、髂骨、股骨、骶骨,右侧臂中肌、左侧肛提肌;骨穿证实骨髓无受累。临床分期IV期。诊断为:弥漫大B细胞淋巴瘤,非生发中心来源,IV期。诊断明确后,患者外院开始化疗,详细治疗方案及疗效如下时间线所示:2019-4-28至2019.8.22,行R-CHOP6周期,3周期PR,5周期PR;2019/9/30R-CHOP第7周期,共6次腰穿完全缓解;2019-11(停化疗2月),复发PET-CT评估瘤灶累及:右颈后、右颈根部及右锁骨区淋巴结(大者2.4cm×1.6cm)2019-12-27至2020-02,DICE+西达苯胺4周期,进展;维奈托克400mgQD,20天,进展,右侧颈部淋巴结逐渐增大至77cm;2020/6/2,行R-CHOPE1周期,进展;2020/6/25,R-CHOP方案化疗1周期,进展;2020-7-3至2020-7-8,来那度胺,肿瘤继续增大;2020/8/4,颈部及锁骨上下腋窝受累区域淋巴结局部放疗50Gy/25次,较前缩小,随后再次进展。患者放疗后患者再次出现腹胀、腹痛,外院查超声示:肝右后叶、右肾上腺区占位(具体不详),考虑淋巴瘤累及。随后患者就诊于我院。入我院情况入院时患者,右侧颈部皮肤放疗后改变,周围水肿,压痛弱+,最高体温36.5℃,脉搏:76次/min,呼吸:20次/min,血压:120/82mmHg。腹部查体肝脾未触及,未可触及的包块。(如图1)图1:入院患者肩部包块图血常规:血红蛋白82g/L、白细胞计数5.1710^9/L、血小板计数25110^9/L、中性粒细胞计数3.7710^9/L、淋巴细胞计数0.6910^9/L、乳酸脱氢酶919U/L、β2微球蛋白2.01mg/L、铁蛋白1692.8ng/ml。PET/CT提示:肿瘤累及双颈、右腋下、纵膈、右肺门、腹膜后、盆腔多组淋巴结;左心室周围;肝右叶、胰腺、双肾、双肾上腺、乙状结肠;腹盆腔腹膜;右颈部至右肩背部肌肉(右肩背部皮下、L1右侧横突周围多发软组织结节);左8后肋、骶骨及左髂骨;右侧肛提肌。为了进一步了解患者肿瘤的生物学特征,为指导下一步治疗提供更精准的依据,我们重新复习了患者的病理,并加做的FISH及肿瘤二代基因检测。病理示:弥漫性大B细胞淋巴瘤,非特指型,非生发中心起源,双重表达淋巴瘤。免疫组化结果:CD20(+,95%),PAX5(+),Bcl2(90%+),Bcl6(+),C-myc(40%+),CD10(-),MUM1(+),P53(90%+),CD19(+,95%强),CD22(+,95%强),CD38(+,20%弱),Ki-67(90%+),CyclinD1(-),CD3(-),CD5(-);FISH(肿瘤组织):CCND1/IGH、CEP8/MYC/IGH、IGH/BCL-2拷贝数异常增加;B系淋巴瘤相关基因突变:NOTCH2、CD70、SPEN、B2M、RHOA、BCOR变异。思考多线治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤是淋巴瘤专科临床最常见的棘手的问题,本例患者历经一线RCHOP标准化疗后获得的短暂的缓解,随后复发。复发后再进行二线化疗,疗效就已不佳,随后的靶向治疗及放疗均无法阻止疾病的进展,是一例典型的难治型病例。随着CD19-CART细胞治疗从临床试验走向真实世界,逐步成为此类患者的标准挽救治疗。尽管从整体病人群来看,CD19-CART可以获得70%左右的短期疗效,然而达到完全缓解并能长期维持疗效的患者约占30%-40%。现有的数据显示,治疗前疾病的进展速度和肿瘤负荷的大小是影响CART疗效的最重要的因素。本例患者肿瘤负荷较高,进展较快,其实可以预测CART治疗的疗效可能有限。针对此患者,遏制肿瘤进展势头,减小肿瘤负荷,为CART细胞治疗创造更好的条件,是首要解决的问题。根据患者既往的治疗情况来看,患者对蒽环类化疗药物和铂类药物两大淋巴瘤化疗的基础用药均不敏感,而基因检测提示没有针对性较强的靶向药作用的相关基因突变,化疗减瘤难度很大。根据以上情况,我们在进行个体化靶向化疗的同时,也做好了挽救性CART细胞治疗的准备……我院治疗情况我院化疗方案阶段(一)2020-08-19,予维奈托克+地西他滨+异环磷酰胺+吉西他滨+VP16化疗,化疗后观察,肿瘤短暂收缩,随着血象恢复,疾病仍略有进展,提示效果不佳(体表面肿瘤如图2)。图2:第一疗程化疗后体表面肿瘤图考虑到化疗效果短暂,整体疗效不佳,我们果断放弃单纯化疗减瘤的策略,直接进行多靶点CART序贯治疗。根据病理免疫组化结果,我们选择CD19后序贯CD20CART的治疗策略。2020-9-9予靶向化疗+FC方案预处理2020-09-16回输鼠源CD19-CART细胞2.2×106/Kg,回输后患者出现间断发烧,最高体温39.9,无低氧血症,无血压下降。但治疗期间出现了体表包块的一过性水肿,考虑为局部CRS反应。全身CRS评为1级。治疗后局部包块可见缩小,但未消失。回输过程体面肿瘤如下图3、4、5所示。图3:CD19-CAR-T治疗前图4:CD19-CAR-T治疗期间图5:CD19-CAR-T治疗后CD19CART治疗后1个月进行短期疗效的评估胸部CT增强扫描:右肩背部见肿块影,范围大小约6X4cm;右肝见肿块影,大小约4.5X5.6cm;腹部CT增强扫描:两侧肾上腺区见结节状影,大小分别为1.2X2.2cm、0.8X1.6cm;腹膜后见多发肿大淋巴结影,最大约1.9X2.6cm;胸背部软组织超声检查:右胸壁锁骨中部瘤灶,大小为3.3×1.8×2.6cm;综合上述影像学评估,首次CD19-CART虽然没有达到完全缓解,但基本起到了有效减瘤的目的。此时是继续观察等待,观察肿瘤是否有可能进一步缩小,还是乘胜追击,完成既定的序贯治疗。此时我们检测到患者体内CD19-CART细胞已处于极低水平,加之考虑到患者残留肿瘤仍较大以及患者具有的临床病理高危特征,我们决定启动CD20-CART序贯治疗。我院治疗方案阶段(二):2020-10-26予再次清淋预处理化疗。2020-11-3回输人源CD20-CART细胞数1.26X106/kg。回输后出现发热、血氧降低、ICE评分异常,经相关处理后均好转,综合评估CRS3级,ICANS2级。治疗后体表肿物基本消失。CAR-T后40天,PET-CT示右侧颈部致密团块影,FDG摄取弥漫性增高,SUVmax3.8,考虑为部分肿瘤结构残留伴放疗后炎症可能,肝脏S6段低密度团块影,范围约3.42.8cm,未见FDG摄取。骨髓及脑脊液未见异常;评估疗效为PR。(PET/CT结果如下图6)图6:CD20-CAR-T治疗后40天评估PET/CT图思考患者经过CD19及CD20两个靶点CAR-T细胞治疗,达到了部分缓解,肿瘤负荷大大减少,然而遗憾的是仍未达到完全缓解。就目前国内外CART临床试验结果以及真实世界结果来看,CART治疗后完全缓解是可能长期控制疾病,乃至达到治愈的重要基础。如果CART治疗后疗效仅为PR的患者,随着CART细胞在体内的耗竭,残留的肿瘤即有极大的复发概率。而一旦CART治疗后复发,其长期预后极不乐观。尽管目前有新型的靶向药物例如CD19或CD79b-ADC类药物,或双靶点抗体类药物例如CD3/CD20双抗等在CD19-CART治疗失败后的患者中均有取得疗效的报道,但是长期缓解却很难实现。另一个对复发难治患者有可能达到治愈的治疗方式就是异基因造血干细胞移植。异基因移植的主要作用机制,一是高强度的预处理放化疗对肿瘤残留的杀伤,二是移植后重建的异体供者来源的免疫系统对残余肿瘤的排斥杀伤。然而对于类似本例患者一样,对放化疗不敏感情况下,第一个作用效果有限,而第二个作用需要移植后数月方可重建免疫发挥作用。因此很多难治型患者,特别是移植前仍存在肿瘤负荷的患者,在移植后早期就容易出现复发。为了尝试解决这一问题,我们考虑将对患者较为敏感有效的CART治疗体系结合进异体移植过程中,希望在传统预处理大剂量放化疗基础上借助CART进一步清除肿瘤残留,为免疫重建争取更长的缓解时间。经过科室团队讨论,结合既往本中心CART联合移植的安全性和有效性经验,与患者及家属沟通,患者同意并符合条件入组本院“供者全人源CD19/CD22双靶CAR-T细胞联合异基因造血干细胞移植治疗成人难治/复发B细胞淋巴瘤单中心、开放、非随机、单臂临床试验。我院治疗阶段(三):患者完善配型,供者选择为其子HLA半相合。完成移植前相关准备,于2020-12-19开始预处理,为了使供者来源CART获得更好的扩增,预处理采用清髓方案,白消安联合氟达拉滨为主的预处理化疗。预处理后回输供者来源的全人源CD19/CD22双靶点CART细胞,2×106/Kg,回输过程顺利。回输后出现1级CRS反应,最高体温38.5℃。CART监测,供者来源CART细胞体内扩增良好,第七天达到高峰。CART回输后按计划回输同一供者外周血造血干细胞,其中造血干细胞(CD34+细胞)计数5.95106/kg;随后减量ATG,环孢素,短程MTX标准方案预防GVHD。移植过程中合并肠道感染(大肠埃希菌、艰难梭菌、假丝酵母)、出血性膀胱炎。移植后+15天白细胞植活,血小板于移植后+23天植活。移植后+27天开始患者头颈部、前胸、后背、腹部出现红色皮疹,不伴有瘙痒,诊断为急性GVHDⅠ级,皮肤2度,予MTX10mg/m2后皮疹消退。移植+36天,CMVDNA>400拷贝/ml,提示巨细胞病毒血症,予更昔洛韦抗病毒治疗后好转。移植后造血重建如图7。Figure7:移植后造血重建图治疗阶段疗效评估移植后2个月、6个月、9个月、12个月、15个月,18个月复查,PET/CT随访均维持完全缓解状态,骨、腰穿检查,脑脊液常规、生化未见异常,生活质量良好,已恢复工作。(见下图8,上述时间点排列展示PET图片)Figure8:疗效评估随访写在后面本例患者的治疗过程不同于常规的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的CART治疗,而是采取了长疗程,分阶段,多次CART的序贯治疗。随着肿瘤负荷在不同阶段逐步被控制和消减,但又没有达到完全缓解的情况下,采用了CART联合异体移植的强烈治疗措施彻底清除残留肿瘤,而达到治愈的目标。之所以采用这种治疗策略,是基于目前对CART治疗复发难治淋巴瘤经验的不断积累,对远期疗效的预判的准确性不断提高,同时多种治疗手段的综合应用日趋成熟的情况下制定的。复发难治弥漫大B淋巴瘤患者对不同治疗的敏感性具有极大的异质性和个体差异,这种情况下从临床角度应该采取个体化治疗,不仅反映在不同患者的治疗选择上,也反映在同一患者不同治疗阶段的治疗策略调整上。此外该患者采用了CART联合移植的治疗方式,这两种细胞治疗的结合有可能具有协同作用,同时可以互相补足疗效短板,是一种值得探索的治疗手段。
背景伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma,BL),一种儿童青少年发病率较高,成人少见的高侵袭性恶性B细胞淋巴瘤。发病部位除了淋巴结以外,胃肠道是另一处非常常见的受累及部位,很多患者因腹痛,腹腔包块,甚至消化道穿孔,出血等并发症起病。此外,这种高侵袭性的淋巴瘤,侵犯骨髓,产生类似白血病样的白细胞高、贫血、血小板减少等表现也屡见不鲜。和其他B细胞淋巴瘤的诊断略有不同,确定诊断除了靠活检病理之外,FISH检测基本是必不可少的。FISH发现Myc基因断裂,而没有Bcl2和Bcl6的异常是诊断伯基特淋巴瘤的重要依据。伯基特淋巴瘤治疗也存在特殊性,这种淋巴瘤初治时大概率表现为化疗敏感,因此诊断后及早开始化疗是主要的治疗手段,当然,如果发病时就存在消化道出血、穿孔、肠梗阻等严重并发症时,则需要先行外科处理,随后同样要尽早开始全身化疗。初治伯基特淋巴瘤患者化疗需要采用高剂量高强度的方案,由于儿童患者较多,适合儿童的高剂量化疗在伯基特淋巴瘤儿童患者中取得了极佳的疗效,超过80%的儿童患者可获得治愈。然而,成年人由于化疗耐受性不如儿童,化疗强度难以达到儿童方案的强度,加之部分患者诊断初期,身体状态不佳或诊断不够明确,而采用了中等的方案化疗,致使很多患者缓解深度不够,残留病灶死灰复燃,逐渐发展成为复发状态。也有一些患者具有其他不良分子突变,特别是合并TP53突变,也使得化疗疗效变差。伯基特淋巴瘤预后可谓是两极分化,对于能耐受规范化疗,缓解良好的儿童或青少年患者治愈率较高,然而少数患者一旦出现复发难治,特别是出现化疗耐药的顽固病灶时,预后极差。这些患者病情进展往往非常迅速,挽救治疗中如何抓住每一次稍纵即逝的治疗时机,如何综合利用现有的化疗、免疫治疗、移植等治疗手段进行有效救治是极具挑战性的临床问题。现将我们淋巴瘤/骨髓瘤中心治疗并完成了3年长期随访的一例成人复发难治的伯基特淋巴瘤患者的救治情况,分享如下:患者发病及既往治疗情况患者,男,20岁,2019年6月无明显诱因出现间断腹痛,伴恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,同时伴有黑便5次,量约500g左右,大便无粘液及脓血,无头晕、头痛,无胸闷、气短,就诊于当地医院,给予输液治疗(具体不详),未见明显好转。后就诊于河北医科大学第二医院普外科,诊断为“肠套叠”,给予手术治疗后症状明显好转,术后病理回报:回盲部非霍奇金Burkitt淋巴瘤,肿瘤直径2.5cm,侵及肠壁全层,回盲瓣、阑尾、环状切缘均可见肿瘤累及,结肠周围淋巴结(2/22)可见肿瘤累及。免疫组化:Bc1-2(-),Bc1-6(+),CD10(+),CD20(+), cMyc(+80%) CD21(-),CD79a(+),CD99(+),CKpan(-),ki-67(>+90%),MUM-1(-),TdT(-)。原位杂交:EBER(-)。FISH检测:c-Myc(+)、Bcl2(-)、Bcl6(-)。PET/CT:多处骨髓腔内高代谢影,双上颌窦内、颈部、左腋窝、双侧内乳区多发高代谢淋巴结,脊柱旁、颈椎锥孔区、腹盆腔内腹膜及多处肠管弥漫代谢增高,考虑淋巴瘤广泛累及。Ann-Arbor分期IV期。骨穿及腰穿检查均为阴性。(如图1)患者术后2周,无不适且切口愈合良好。后分别给予Hyper-CVAD-A方案及Hyper-CVAD-B方案。完成A-B方案交替化疗后,复查PET/CT: 肝被膜区及左右腹膜高代谢病变部分为新发,提示肿瘤缓解不良,进展(PD)。(如图2)患者由于治疗效果不佳,遂来我院进一步诊治。入我院情况患者入院时诉腹部不适,阵发性绞痛,可忍受,无发热,二便正常。余无特殊不适。入院体格检查:神清,消瘦。体温:36.7℃,脉搏:98次/min,呼吸:20次/min,血压:110/80mmHg;下腹部可见一长约15cm纵行手术瘢痕,右下腹可见直径约1cm的手术瘢痕;触诊:腹软,右下腹可触及一约34cm大小肿块,无压痛,边界清,质中;血常规:白细胞 4.9910^9/L,血红蛋白86g/L,血小板 41810^9/L,中性粒细胞 3.710^9/L,淋巴细胞 0.5710^9/L;生化:乳酸脱氢酶 968U/L。入院后再次完善了腹腔内包块穿刺,复核了病理,补充了流式及基因检测:病理:(左腹部)Burkitt淋巴瘤:形态呈弥漫增生的中等大小异常淋巴细胞,可见“星空”现象。免疫组化结果:CD3(-),CD20(+,95%强),CD19(+,95%强),CD22(+,95%强),CD38(+,95%强),CD10(+),C-myc(85%+),TdT(-),P53(95%+,强弱不一),PD-1(-),PD-L1(背景细胞+),bcl2(-),bcl6(+),Ki-67(95%+),CyclinD1(-)。原位杂交结果:EBV-EBER(-);(如图3)肿瘤组织流式:99.44%表达CD19、CD22、CD10、CD20、Kappa、CD269、CD38,不表达CD5、Lambda、CD7、CD44和CD34.肿瘤组织基因二代测序:TP53、ID3、GNA13、TPMT、DDX3X、MACF1基因突变。入院诊断:复发难治伯基特淋巴瘤,IV期,伴TP53突变思考患者为明确诊断的伯基特淋巴瘤,和大多数伯基特淋巴瘤表现出的对化疗敏感不同,本例患者接受了相对强度较大的HyperCVAD-A/B方案化疗,居然没有达到缓解,反而出现了新发病灶,属于原发难治型。结合患者基因检测,出现了多个对预后有不良影响的基因突变,特别是TP53,DDX3X,ID3基因的联合出现,使得肿瘤细胞在细胞周期,DNA损伤修复等多方面出现的异常,可能是患者原发难治的原因所在。由于患者在前期使用的化疗方案强度已经很大,预计肿瘤的耐药性显著,通过化疗提高疗效或达到治愈的可能性已经不大,因此进一步高强度化疗仅考虑作为稳定病情,缩减肿瘤的过渡手段。结合本中心伯基特淋巴瘤免疫治疗的经验,对于化疗耐药型伯基特淋巴瘤以CART治疗为核心的综合治疗手段或可获得一定的疗效。此外,伯基特淋巴瘤残留病极易复发,深度缓解是达到长期治愈的必要条件,因此若能获得缓解,需要采用免疫治疗参与强化巩固治疗。为此我们制定了强化疗-CART-巩固强化的整体治疗策略。由于伯基特淋巴瘤一旦复发,进展极快,因此,这一系列的治疗措施务必要环环相扣,抓住每次的治疗时机。我院治疗情况首先,由于患者进展较快,肿瘤负荷较重,结外病灶多,但一般情况尚可,年轻。因此我们采用了适当减量的儿童强化方案进行了化疗减瘤,具体采用的是R-COPADM方案化疗,同时加强腰穿及鞘内注射预防中枢侵犯。化疗过程比较顺利,患者顺利度过骨髓抑制期,历经短暂的感染,治疗后好转。化疗后患者自觉腹痛症状有所好转。 化疗一疗程后20天(2019-11-04)腹部超声初步评估:病灶1:肝脏右叶前方可见低回声包块,大小约7.3×5.2×3.7cm;病灶2:脐左下方腹膜外,大小约4.7×4.0×3.6cm;病灶3: 腹膜后多个低回声包块,范围约7.8×5.5×5.6cm;B超初评:疗效可能达PR。 大剂量化疗后肿瘤快速增长得到了遏制,但缓解深度对于伯基特淋巴瘤来说远远不够,考虑到患者多次高剂量化疗后疗效有限,我们抓住这次部分缓解的机会,暂时不继续行高剂量化疗,果断转向CART-细胞免疫治疗。 患者血象恢复后,2019-11-08我们采用了类ICE联合FC的减瘤+清淋预处理,随后于2019年11月18日回输鼠源CD19-CART细胞, 总输注量3.35×106/Kg; 输注后第1天,出现发热,最高体温38.4℃,无肝肾损害,间断恶心,CRS评为1级,给予退热对症处理:激素共应用5天,单日最大剂量8mg,持续7天后缓解;过程中未出现ICANS及感染。监测CART在体内扩增良好。CART后进行B超监测患者病灶变化情况:(如表1) CART后1个月PET/CT评估为PR患者按计划在短期内完成了化疗减瘤及CD19-CART细胞治疗,在连续紧凑的治疗下,患者肿瘤达到了很大程度的缓解,接近完全缓解。而且从前期的治疗反应中我们发现,首先,作为年轻患者对治疗的耐受性良好;第二,患者肿瘤对化疗不是完全耐药,高强度化疗仍能进一步缩减肿瘤,为自体造血干细胞移植提供了可能性;第三,患者肿瘤对CART细胞免疫治疗反应显著。基于上述特征,我们为了进一步提高缓解深度,降低复发风险,向治愈努力,我们计划尽快采取第三步治疗,自体移植联合CART治疗的强化巩固治疗。患者于首次CART治疗后近两个月进行了自体造血干细胞采集。随即开始行自体造血干细胞联合CD22-CART细胞治疗。2019-12-28,给予标准BEAM方案预处理化疗,随后先后回输自体造血干细胞及全人源CD22-CART细胞(细胞量为3.26×10^6/Kg)。输注后出现发热,最高体温40.2℃,伴低血压、低氧血症、恶心呕吐及大便次数增多,CRS评为3级,给予退热、补液升压、吸氧、止吐、止泻等对症治疗,同时给予激素、达沙替尼等抑制CRS反应。处理:激素共应用6天,单日最大剂量(甲泼尼龙50mg),持续12天后缓解;过程中未出现ICANS。中性粒细胞在第13天植入成功,血小板在第14天植入成功。监测CD22-CART扩增情况,提示CART扩增良好,扩增峰值出现在回输后第11天。完成上述治疗后的2个月,进行移植后首次PET/CT评估,达到完全代谢缓解。(如图4)随后患者结束治疗,定期随访,患者治疗后定期复查,治疗后9个月、12个月、18个月、30个月复查,均保持完全缓解。自患者复发难治后于2019年10月来我院就诊至今3年余,保持无病生存。写在后面成人伯基特淋巴瘤是临床上比较少见的淋巴瘤亚型,在现代的免疫化疗为主的治疗体系下,其疗效和预后呈现两极分化的状态,对化疗敏感,能通过高剂量化疗达到深度缓解的患者,治愈率很高。而少部分复发难治伯基特淋巴瘤患者,一旦失去对化疗的敏感性,预后极差。既往的各种挽救性治疗手段,无论是连续高剂量化疗,自体移植或是异基因造血干细胞移植都很难改善患者预后。加之伯基特淋巴瘤进展迅速,因此复发难治患者生存期很短。起病时肿瘤负荷过大,早期化疗强度偏低,中枢预防措施不足,肿瘤合并TP53突变,DDX3X突变,表观遗传学基因突变等因素是后期出现复发难治的常见原因。在救治在这类患者中,我们发现:1.一旦发现化疗耐药,尽早考虑加入CART治疗。反复的尝试不同高剂量化疗方案或尝试局部放疗,往往收效甚微,而且导致患者免疫功能弱化,淋巴细胞功能毁损,甚至失去CART治疗机会。2.对于年轻患者来说,无论是化疗或CART治疗,不能满足于部分缓解,而停止治疗进行观察。即使残留病灶不大,但对于伯基特淋巴瘤来说都是危险的,只有达到深度的完全缓解,才能有更大把握把缓解转化为长期生存。3.伯基特淋巴瘤复发极快,每个治疗阶段都要做好下一步治疗的预案,不能因为任何原因影响治疗的进度,如果错失治疗时机,很容易前功尽弃。4.随着CART技术的不断发展,多靶点多疗程的CART治疗成为可能,除CD19之外,CD22,CD20,CD79b,CD70等靶点均有临床研究正在进行。双靶点,鸡尾酒,主动序贯等治疗策略也为难治型患者提供了更多的治疗选择。值得注意的是多次CART治疗对患者淋巴细胞数量和功能要求更高,需要注意保护或提前采集。5.自体移植、异体移植与CART联合有明显的协同作用,可能是更强有力的巩固治疗方式,关键是治疗时机和风险控制。总之,成人复发难治伯基特淋巴瘤的治疗仍然充满挑战,很多问题有待解决,期待未来更多的新药新技术的发展为这类高危患者带来希望。
许多病友和家属在开始化疗的时候就非常关心化疗需要打几个疗程?需要多久才能结束所有的化疗?化疗的效果如何判断呢? 首先我们要知道淋巴瘤的化疗分为三个阶段,包括诱导化疗,巩固化疗和维持治疗。从初次接受的化疗到淋巴瘤获得缓解,这一阶段就是诱导化疗,很多处于淋巴瘤早期阶段的患者或是肿瘤类型对化疗非常敏感的患者(霍奇金,大部分弥漫大B,淋巴母细胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤等)可能只需要一个或两个疗程的化疗就可以达到完全缓解,也就是完成了第一阶段的诱导化疗了。 第二阶段的巩固治疗则要根据患者淋巴瘤类型,复发风险高低,起病时候的分期,患者对化疗的耐受情况来个体化安排,一般来说治疗效果较好的患者,需要接受4-6次的巩固化疗。有些患者在这一阶段可能会联合放疗,例如霍奇金淋巴瘤,NK/T淋巴瘤等。而对于年纪较轻,复发风险较高的一些患者可能在这一阶段还需要接受自体造血干细胞移植,强化巩固治疗效果,预防复发,达到治愈。 第三阶段是维持治疗,但是这一阶段并不是所有患者都需要进行。目前来看,骨髓瘤,一些惰性淋巴瘤的维持治疗会改善患者的生存状况。对于其他类型的淋巴瘤目前还没有统一的明确,有效的维持治疗方案。 每个疗程间隔21-28天。如果患者身体恢复较慢,也可适当延长,但是会一定程度的影响疗效。 至于疗效评估,一般会在治疗中期,例如诱导化疗结束后,还有所有治疗结束后进行。效果包括:完全缓解(所有异常淋巴结或病灶都消失不见);部分缓解(异常淋巴结缩小了百分之五十以上);疾病稳定(异常淋巴结没有变化);疾病进展(淋巴结病灶不仅没缩小,反而增大增多或出现新的病灶)。前两种结果提示治疗有效,后两种则提示需要调整化疗方案了。评价手段,目前最准确的方法是PET/CT,其他增强CT,B超等也可以替代补充。 总的来说,大多数淋巴瘤化疗总疗程在半年到一年左右,疗程数和治疗时间要密切结合病情。既不能机械化的千篇一律,也要防止化疗不规范影响疗效。希望病友们,打起精神,克服困难,早日胜利结束战斗!
成人T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病是一种高度恶性的淋巴血液系统疾病,尽管早期患者对化疗较为敏感,但是对于成人患者来说,原发耐药和化疗缓解后复发仍然很常见,因此高危患者往往采取缓解后进行异基因造血干细胞移植来获得治愈的希望。然而临床上存在一些非常难治的患者在异基因造血干细胞移植后再次出现疾病的复发,这类患者往往缺乏有效的治疗手段,预后不佳。因此积极探索新的治疗方法来挽救这类高难度的复发难治的患者是我们一直努力的方向。近日我们接诊了这样一例异基因造血干细胞移植后复发同时伴有中枢神经系统受累的T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病患者,现将其治疗过程分享如下:确诊,早期化疗效果差患者,男,31岁,1年余前因反复胸闷、咳嗽就诊于当地医院,初步超声及胸部CT检查提示:纵隔包块及多发浅表淋巴结肿大。遂行右颈淋巴结穿刺,病理确诊为:T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病,主要免疫组化示:CD3(+)CD99(+),TdT(+),CD20(-),S-100(-),Ki-67(+,约80%)。外周血流式、骨髓活检、骨髓形态学未见明显异常,PET-CT提示:右肺门及纵隔多发肿大淋巴结,最大截面约7642mm,SUVmax17.69,符合淋巴瘤表现,右侧枕后、双侧颈及右侧锁骨上、右肺局部胸膜、左侧扁桃体受累及。确诊后在外院开始化疗:采用L2方案化疗(CTX+VDS+阿霉素+强的松)。3疗程后患者出现头痛,吞咽困难,面瘫,行腰穿检查脑脊液流式可见44.32%的异常T淋巴细胞,考虑中枢累及,疾病进展。后改行大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷化疗,及腰穿+鞘注治疗,面瘫,头痛,吞咽困难未好转。伴中枢受累,调整化疗方案完全缓解后行异基因造血干细胞移植11月前来我院就诊。入我院时患者仍有面瘫,吞咽呛咳,右侧眼视物不清,持续头痛。入院后骨穿提示:骨髓未见异常细胞,腰穿提示:脑脊液异常幼稚细胞:98.37%。给予甲氨蝶呤+阿糖胞苷+伊达比星+赛替哌+地塞米松方案化疗。化疗后疗效:完全缓解,脑脊液未见异常细胞。10月前患者接受亲缘半相合异基因造血干细胞移植,预处理采用含TBI方案,移植过程顺利。移植后38天复查骨髓、脑脊液未见明显异常,骨髓为完全供者型,提示原发病缓解。移植后2个月PET/CT评估提示影像学也达到完全缓解。随后定期复查骨穿,腰穿,持续完全缓解。异基因造血干细胞移植7月后复发,伴高肿瘤负荷及中心神经系统再次复发本次入院前1天(移植后7.5个月),患者出现皮肤瘀点、瘀斑,查白细胞332.57×10^9/L,血小板32×10^9/L,血红蛋白111g/L,考虑疾病复发,遂来我院。入院后骨髓检查,骨髓形态学示原始及幼稚淋巴细胞占94%,外周血流式示可见91.92%异常表型的幼稚T淋巴细胞,考虑疾病复发。染色体核型分析结果:46,XY,add(5)(p15)[3]//46,XX[9],基因突变结果示:NOTCH1,ASXL1,NR3C1,NOTCH2,PCLO,SPEN突变。思考患者为T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病,早期治疗效果不理想,同时伴有中枢神经系统受累,来我院经过调整化疗方案后达到了完全缓解,化疗缓解后行亲缘半相合造血干细胞移植。然而移植后7个月,出现复发,伴有很高的肿瘤负荷以及中枢神经系统再次复发,脑脊液中肿瘤细胞比例极高。 由于患者在移植后同时坚持维持治疗的情况下出现高肿瘤负荷复发,提示患者肿瘤对化疗可能耐药,脑脊液存在大量肿瘤细胞也为后续治疗增加了更高的风险,治疗极为困难,是否还有治疗方法可能挽救患者生命?●T淋母的治疗原则T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T淋母,T-LBL)是一类高度恶性的淋巴造血系统肿瘤,整体发病年龄较轻。纵隔大包块,全身淋巴结肿大,骨髓侵犯,中枢神经系统累积,是常见的临床特征。早期大多数患者对化疗敏感,成年人中甚至有近一半的患者可以通过高剂量的化疗达到治愈。但是还是有不少患者由于存在高危因素或是早期化疗剂量不足,而导致无法缓解或缓解后很快复发,从而导致预后不佳。整体来说,T淋母目前的治疗原则是:起病时就要探究并明确是否具有高危因素;早期化疗采用高剂量的急性淋巴细胞白血病方案(不建议按照成熟T细胞淋巴瘤方案)进行规范,足量,足疗程的化疗;注意中枢神经系统受累及的预防和治疗;对于有高危因素的患者,在缓解后要抓住机会进行异基因造血干细胞移植来达到治愈的目标。●T系肿瘤CAR-T细胞治疗近年来,与B淋巴母细胞淋巴瘤相比,无论从新化疗药,靶向药,免疫治疗等方面,复发难治T淋母的治疗进展始终较少。HDAC抑制剂,Bcl2抑制剂,NOTCH1抑制剂,CD38单克隆抗体,奈拉滨,克拉屈滨等药物的治疗都在进行探索,整体而言尚未有能根本改善复发难治T淋母患者疗效的突破性进展。随着CART治疗在B系肿瘤中取得了令人鼓舞的进展,针对T系肿瘤的CART治疗也成为了研究热点。目前T系肿瘤CAR-T细胞治疗面临的技术问题包括:1.采集患者自身T细胞可能存在肿瘤污染;2.培养制备中,CAR-T细胞作为一种T细胞,也表达目标靶点,可能出现互相攻击的“自杀”现象;3.异体来源CAR-T细胞可能诱发严重的排异反应;4.T细胞被清除后带来的免疫缺陷。该例患者复发后的治疗选择:靶向化疗联合供者CD7CAR-T针对以上问题,我们面对这位患者,由于常规化疗移植均无效,因此我们试图通过临床策略选择来克服一部分CAR-T治疗的障碍,希望利用CAR-T治疗来缓解患者病情:01由于患者为异体移植术后复发,我们可以利用同一个健康的移植供者的淋巴细胞来制备CAR-T,避免CAR-T细胞被肿瘤细胞污染; 02采用上海雅科生物科技公司提供的具有防“自杀”功能的CD7-CAR慢病毒载体,采用快速培养的方式,减少培养过程中CAR-T细胞的耗竭;03CAR-T治疗后回输部分健康供者的造血干细胞,促进造血及免疫重建;04CAR-T治疗前设计合理的减瘤化疗方案,减低血液及中枢的肿瘤负荷;05结合我们既往20例中枢B细胞淋巴瘤患者CAR-T治疗防治中枢毒性的经验,充分做好中枢毒性的防治准备。经过充分研究和讨论,患者纳入我科CD7-CAR-T治疗临床研究,首先进行了减瘤预处理化疗,2020-11-18开始予包括西达本胺+BCL2-抑制剂+剂量调整CLAG(Ara-C+克拉屈滨+VP-16)方案化疗。同时给与多次腰穿鞘内注射MTX+Ara-c+地塞米松。经过一疗程治疗后患者外周血及脑脊液肿瘤负荷有所下降,为CAR-T治疗赢得了时间,也一定程度降低CAR-T治疗可能的风险。经过前期减瘤化疗后,患者肿瘤负荷一定程度减低,经过供者淋巴细胞采集及培养,也成功获得符合要求的CD7-CAR-T细胞,经过清淋预处理化疗后,回输人源化CD7-CAR-T。同时针对患者可能出现的细胞因子释放综合征(CRS)及免疫细胞治疗相关神经系统毒性(ICANS),给患者补充白蛋白,输注血小板,使用甘露醇预防颅高压等支持治疗。患者CAR-T治疗后CRS反应达3级(发热,一过性低血压及低氧血症),经过治疗后好转。患者在回输治疗后第11天,出现4级ICANS(持续性癫痫样发作,认知障碍和语言障碍),经过地塞米松,脱水,抗惊厥治疗后3天,症状缓解,认知及语言逐渐恢复。CAR-T治疗后21天,给予患者回输供者造血干细胞29.3ml,其中CD34+细胞数0.25x106/kg。共计输注MNC为1.06x108/kg。经监测,患者体内CD7-CAR-T细胞扩增如下图:患者体内细胞因子四项变化如下图:CAR-T治疗后20天进行骨髓及脑脊液复查评估,患者达到完全缓解,骨髓及脑脊液微小残留病检测均转阴,患者状态明显改善,顺利出院。骨髓形态治疗前骨髓形态治疗后骨髓流式治疗前骨髓流式治疗后写在诊后从此例患者来看对于异基因移植后仍然复发的难治性T淋巴母细胞淋巴瘤患者,如果肿瘤细胞CD7表达为阳性,采用既往移植同一供者来源的淋巴细胞构建CD7-CAR-T细胞来进行免疫治疗,有明确的肿瘤杀伤作用,同时对中枢神经系统病变也有良好的疗效,说明CAR-T细胞能够进入血脑屏障发挥清除肿瘤的效应。但值得注意的是,在高肿瘤负荷和中枢神经系统受累的患者中,CAR-T治疗可能面临较为严重的CRS及ICANS,需要有丰富的处理经验和治疗预案来保障治疗安全。CAR-T治疗前采用有效的减瘤化疗来降低肿瘤负荷,可能帮助争取治疗机会,降低治疗风险,提高疗效。当然,作为一种创新的治疗方法,目前还有很多需要探索的问题,包括缓解后的维持治疗,是否需要二次移植,治疗后T细胞功能的重建,长期的感染防控等。
淋巴瘤患者在确定了具体治疗方案后就要开始接受化疗了,对于很多病友及家属来说这是令人紧张,焦虑甚至感到恐惧的一步。因此,为了帮助患者朋友们平安顺利完成化疗,在这里提几个重要的注意事项,希望对大家有用。 首先是心理准备,这里最主要的就是要放松精神,目前的化疗技术及支持治疗都有很大的进展,很多患者在化疗期间不会感到或仅有轻微的不适感。据观察,越是紧张的患者越容易出现恶心,呕吐,心慌,失眠等反应。所以精神放松非常重要。可以准备一些有趣的书或舒缓的音乐分散注意力。患者自己不要过于关注输液的药物,速度,化疗的进程等。 第二是进食,吃的东西要首先保证干净,化疗期间免疫力低下,不洁饮食非常容易导致消化道感染。其次是要易于消化。对于有胃肠病变的淋巴瘤患者还要注意柔软少渣免刺激。化疗期间不要大鱼大肉的高脂高蛋白饮食,会加重肝脏负担和胰腺负担,诱发肝损伤甚至胰腺炎。特别是采用门冬酰胺酶化疗的患者,容易出现胰腺炎,要特别注意饮食清淡。 第三是饮水,如果没有心脏疾病和肾脏疾病的患者,化疗期间要鼓励多喝水。以白开水为最佳。化疗期间肿瘤被药物杀死,会释放很多代谢废物,需要水化稀释后从尿中排出,而且很多化疗药物也要水化后从尿中排出。所以多饮水多排尿才能有效减少这些毒物对人体的损伤。特别是采用甲氨蝶呤,环磷酰胺,顺铂这些化疗药物治疗时水化尤其重要。 第四是排便,这一点也非常重要。化疗期间由于采用止吐药治疗,胃肠蠕动减慢,便秘发生非常常见。所以要喝水,适当活动,胃肠没有病变者可以增加膳食纤维的摄入。如果有排便困难,要及时处理,采用通便药物治疗。否则容易诱发肠梗阻,痔疮,肛裂肛周感染,甚至用力排便时诱发心脑血管疾病。 第五正确面对不良反应。对于不可避免出现的不良反应,要积极面对,调整好心态。呕吐发生时,告知医生,同时避免过度用力以防损伤食道胃黏膜,尽量不要卧床呕吐,以免误吸入气道和窒息。也不要勉强进食。对于脱发,要保持良好心态,甚至可以提前剪短头发,一方面可以适应形象变化,也可以减少大量脱发造成的心理和卫生问题,相信化疗疗程全部结束后新头发会更加茂密的重新开始生长。对于白细胞减少,要注意预防感染,洗手,漱口,坐浴,口罩,减少探视都是必要的措施。要注意监测白细胞,一旦出现发烧等感染表现要及时通知医生。血小板减少时要静卧休息,避免过度活动,避免情绪波动,避免跌倒外伤。要注意监测血小板数量,一旦有皮肤出血点或其他部位出血也要及时告知医生。 总之,虽然化疗期间是一段艰难的过程,但只要保持良好的心态,乐观的精神,和仔细用心的自我管理,绝大部分患者都是可以平安顺利度过的。为了早日康复,加油! 本文系胡凯医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
高侵袭性的弥漫大B细胞淋巴瘤有复杂多样的症状表现,其主要原因是这类淋巴瘤常有淋巴结以外器官侵犯的特点。胃肠道,肝脾,皮肤,骨,肾上腺,肺,中枢神经系统等等几乎全身各处均可出现病灶。出现这些淋巴结外受累,不仅是预后不良的高危因素,而且严重影响受累器官的功能,成为治疗的一大障碍。近年来对于复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗一大进展是CD19为靶向的CAR-T细胞治疗,然而由于治疗中产生的毒副作用,使得这一治疗在应用中受到一定的限制。特别是在淋巴结外器官受累及的患者中,当CAR-T细胞在肿瘤病灶产生炎症性杀伤反应时,往往对器官本身也会产生较为严重的损伤,被称为局部细胞因子释放综合征。如果受累及的部位是非常重要的器官,这一反应可能会产生巨大风险。如何安全救治此类复发难治淋巴瘤患者,是临床上常常面临的问题,近期我们收治了一例复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤心脏内肿瘤侵犯的患者,现将其治疗过程分享如下:|患者发病及治疗情况|淋巴瘤侵犯心脏,出现肺栓塞、脑出血,疾病进展,治疗陷入困境患者1年前(2020-5)无明显诱因出现上腹部不适,未予重视,随后出现高热,最高体温达39.5℃,伴乏力、盗汗、短时间体重减轻2kg,于当地医院行胃镜检查,胃组织病理活检提示:弥漫大B细胞淋巴瘤,非生发中心亚型。进一步完善PET-CT:提示病灶累及纵膈3A区及腹腔淋巴结、甲状腺右叶、肝胃间隙、心包、胃大弯黏膜、腹膜、肠管等位置。完善心脏超声提示心包积液(大量),行超声引导下心包积液穿刺置管引流术,共引出红色心包积液约850ml;行冠脉CTA提示:肺栓塞、右心底软组织肿块、累及右心房、右心室。2020-07-22针对肺栓塞使用低分子肝素抗凝治疗。后予R-CDOP方案4个疗程化疗,随后全身PET-CT疗效评价为:部分缓解。其后患者在接受第五次R-CDOP方案化疗时突发左侧大脑额叶脑出血,立即停用抗凝治疗,积极治疗脑出血,好转后出院。基本康复后再次于当地医院行PD-1+ICE方案化疗,化疗结束后患者突发右侧肢体乏力并逐渐加重,查头颅MRI提示左顶叶皮层下淋巴瘤合并出血及脑水肿,给予降颅压及对症治疗好转。但行增强CT检查提示淋巴瘤进展。随后再行R-CEPP方案化疗2周期,效果不佳,除既往病灶外,双大腿肌间隙出现新病灶包块。患者为进一步治疗来我院就诊。弥漫大B细胞淋巴瘤侵犯淋巴结以外的器官并不少见,多发淋巴结外器官受累往往提示患者预后不佳。该患者起病时即发现了广泛的淋巴结外受累,以消化道,心脏受累为突出表现。这种心脏受淋巴瘤侵犯,特别是心腔内出现肿瘤较为罕见,大概占结外淋巴瘤的0.5%。先前的研究报告称,在9%至24%的淋巴瘤患者中,肿瘤可以在疾病过程中扩散到心包和心肌,称为继发性心脏淋巴瘤。好发部位依次为右心房33%、右心室28%、左心房5%、房间隔10%、右心壁内5%、房室交接区5%、心包8%、全心脏3.4%。由于其特殊的位置,临床上症状虽大多与心脏功能相关,却缺乏特异性。早期可以没有症状,直至肿瘤增大影响心脏血流输出或栓塞时才出现,可表现为乏力、心悸、气短、胸闷、水肿、呼吸困难、突然意识丧失、心率失常,上、下腔静脉综合征及充血性心力衰竭,偶见猝死、偏瘫等。其中心率不齐是常见表现之一。本例患者心脏病灶对前期的化疗产生了很大的障碍,患者治疗中出现的肺栓塞,考虑和右心内瘤栓脱落有密切关系。在化疗期间还需要抗凝治疗肺栓塞,结果又合并了脑出血,使治疗一度陷入了困境。经过一系列针对脑出血等的并发症治疗好转,又由于化疗延迟,而导致淋巴瘤迅速进展,除了原发病灶未得到进一步控制之外,新出现了更多的淋巴结外病灶。患者治疗愈发困难。而且随着心脏内肿瘤的增长,随时可能出现右心内三尖瓣机械性梗阻,或更大的瘤栓脱落引起严重肺栓塞,以上并发症均可能导致患者出现猝死。如何安全的控制和消减肿瘤,是此时面临的疑难问题。|北京博仁医院诊疗经过|入院评估:肿瘤负荷高,合并多发结外受累入院时患者感乏力,基本卧床,伴有低热,间断感胸闷气短,无明显心悸、胸痛,无咳嗽咳痰。最高体温37.8℃,心率110次/分,血压120/90mmHg,呼吸22次/分。入院后我们对患者进行了病情评估:血常规:白细胞计数3.93×10^9/L、中性粒细胞计数1.86×10^9/L、淋巴细胞计数0.68×10^9/L↓、血红蛋白109g/L↓、血小板计数103×10^9/L↓、乳酸脱氢酶375.00U/L↑。心脏超声检查提示:右房室内见多个中等偏低回声团块附着,其中较大者横跨三尖瓣,与右房壁、右室游离壁粘连,边界欠清,大小约7.3×4.4cm;心脏内肿块导致三尖瓣关闭不全及机械性梗阻。PET-CT示:多发增大淋巴结,右侧水平胸膜结节,左侧壁胸膜增厚,双肺结节,心脏肿物,盆腔小肠管壁增厚,多发肌肉占位,以上糖代谢增高,考虑淋巴瘤并以上多发浸润。胸部增强CT:右肺和肺门肿块,右肺肿块大小1.1×1.7cm,右肺门肿块大小2.5×3cm。下肢软组织超声:右侧大腿肿块7.5×2.7cm,左侧大腿肿块7.4×3cm。我们对患者左下肢新发包块重新进行了穿刺活检后的病理评估:病理诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤,非生发中心亚型,其免疫组化特点如下:CD19(++),CD79a(++),CD5(-),CD10(-),Bc1-2(约100%),Bcl-6(约100%+),Cmyc(约10%+),P53(约5%弱+),Ki67(约80%+),CD20(+),MUM1(约70%+),CD22(+++),CD30(-)。原位杂交结果:EBERs(-)。符合非霍奇金淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤,非GCB样亚型(Hans分型)。FISH检测:C-MYCBCL2BCL6均阴性。肿瘤组织二代基因检测:ARIDlA、BTG2、PIM1、AIM1、ALK、BT、TG2、CCND3、CD58、CD79B、DUSP2、HISTIHIE、KMT2D、MYD88、NPM1、P2RY8、PLCG2、TBL1XR1、TMPRSS2。治疗关键:如何“巧除心魔”,安全有效地消减肿瘤经过入院评估,本例患者为复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤,合并多发结外受累及,其中包括心脏内病灶,虽然患者前期经过相应化疗,但入院时仍呈现进展状态。重新进行患者病理整合诊断,其中二代基因测序结果发现患者肿瘤具有MCD亚型特征。发现患者具有右心房肿瘤大小达到7.1cm×3.6cm,横跨三尖瓣口,导致三尖瓣机械性梗阻。患者既往化疗过程中由于右心肿瘤,直接或间接导致出现过肺栓塞,脑出血等严重并发症。因此目前的主要问题:尽管患者为多线治疗后复发进展的弥漫大B细胞淋巴瘤,符合CAR-T细胞治疗的指征,但是心脏内病灶较大,在CAR-T治疗中可能出现的心脏局部炎症因子反应可能导致严重的心脏并发症。如果直接采用其他高强度二线化疗,有可能导致心脏内肿瘤组织再次坏死脱落,再次出现肺栓塞等并发症,而且目前肿瘤较大,如果出现大面积肺栓塞,可能产生猝死风险。患者全身肿瘤均在进展,如果采用外科手术处理心脏内肿瘤,在手术期间及术后恢复期由于无法化疗,其他部位肿瘤可能会迅速进展,失去治疗机会。针对上述治疗困难,关键是找到一种安全有效的消减肿瘤的方案,在尽可能避免上述并发症的同时达到缩小心脏内肿瘤的目标。心脏内肿瘤如果得到显著的缩小,就可以大大降低CAR-T治疗的相关风险,患者或可过渡到CAR-T治疗。如果CAR-T进一步产生疗效,进而有可能改善本例高危患者的远期预后。|治疗过程|治疗突破口:基于二代测序的靶向诱导治疗安全有效降低肿瘤负荷,平稳过渡CAR-T治疗首先,针对患者心脏内淋巴瘤的情况,我们分别请心脏外科及血管介入科专家进行了会诊,基本同意我们的判断,由于肿瘤患者外科手术风险较大,并且手术会导致全身治疗的延迟,造成肿瘤进展,因此不建议患者采取手术治疗。随后,我们根据患者肿瘤二代基因测序的结果,预测该患者肿瘤的分子亚型属于对BTK抑制剂较为的敏感的类型,根据我们以往的经验,此类患者早期对BTK抑制剂单药治疗也有较高的反应率。因此我们采用泽布替尼联合来那度胺的方案来尝试诱导患者肿瘤缩小。经过一周的靶向药物诱导治疗,患者体表肿瘤及心腔内肿瘤均有明显缩小,诱导治疗期间患者病情稳定,未出现心肺相关并发症。在此基础上,我们进一步采用心脏和血液学毒性较小的减瘤化疗,Polatuzumabvedotin(pola)联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗治疗,同时维持靶向药物的使用。一个疗程治疗后,超声心动检测显示患者右心内肿瘤从7.1cm×3.6cm缩减至2.2×1.7cm。右侧大腿肿块消失,左侧大腿肿块大小从7.4×3cm缩减至4×0.63cm。随着患者心脏内及全身肿瘤负荷的明显下降,患者行CAR-T治疗的风险大大降低。与患者及家属充分沟通后,我们开始第二疗程的减瘤化疗并计划桥接CD19-CAR-T临床试验。化疗继续采用Pola联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗的主要方案,同时加用依托泊苷及阿糖胞苷增强清淋巴细胞的作用,随后分两次回输人源CD19-CAR-T细胞,总剂量1.5×10^6/Kg。回输后患者仅出现1级CRS反应,未出现心脏相关症状,过程平稳,CAR-T细胞扩增符合治疗规律,无特殊并发症。患者治疗后1个月评估:胸部CT示肺部淋巴瘤治疗后缩小,病灶大小约1×1.5cm;心脏超声示:右房室内见多个中等偏低回声团块附着,与右房壁、右室游离壁粘连,边界欠清,肿块缩小,分散于心房、心室内,其中较大者位于右房,临近三尖瓣区,大小约1.1×0.7cm。患者治疗后2个月PET-CT评估:弥漫大B细胞淋巴瘤,化疗后,CAR-T治疗后:与外院2021-03-10PET-CT显像所见比较,原呈高代谢改变病灶本次检查均未见,考虑为淋巴瘤治疗后明显好转。评效达完全缓解CR。治疗前PET-CT 治疗后PET-CT后续治疗计划,患者临床特征及基因学特征均属于高危类型,考虑到患者复发风险极大,目前虽然取得了完全缓解,但为了降低复发风险,争取治愈的可能,后续考虑行自体造血干细胞动员采集,采用自体造血干细胞移植联合另一靶点CAR-T细胞治疗作为强化巩固治疗。|写在最后|临床情况复杂的难治患者,精准诊断配合多种新型治疗手段的综合应用可有效规避治疗风险 近年来,传统的以毒性化疗药物为主的化疗策略得到了新型靶向药物及免疫治疗的有效辅助,使得复发难治淋巴瘤患者的治疗更加安全和有效。特别是二代基因测序技术的出现,不仅使得医生对淋巴瘤的分子特征有了更深入的理解,而且对靶向药物的选择有重要的指导价值。(CancerCell37,551–568,April13,2020)有临床研究显示,对于不能耐受化疗的患者,采用无化疗药物的靶向药物治疗,在某些类型的弥漫大B细胞淋巴瘤也能产生理想的疗效。本例复发难治患者在肿瘤负荷较重,侵犯部位高危的情况下,如果直接采用高剂量化疗风险很高且疗效不确切。我们利用二代基因测序的方法,通过了解患者肿瘤分子特征,找到了治疗的突破口。通过靶向药物诱导治疗,安全有效的降低患者的肿瘤负荷,平稳过渡到化疗阶段,进一步减瘤后达到可以安全进行CAR-T治疗的条件,随后治疗取得了良好的疗效。本例患者充分说明,通过精准诊断配合多种新型治疗手段的综合应用可以有效规避治疗风险,为临床情况复杂的难治性患者提供解决方案。
在通过病理确诊淋巴瘤之后,无论是什么类型的,下一步都需要进行影像学检查,来了解身体内部究竟有哪些地方被淋巴瘤攻占。这个过程叫做淋巴瘤分期。淋巴瘤大致分为四期,通常全身只有一处淋巴结有问题就是一期。如果有超过一处有病灶,但是这些病灶只要都集中在身体胸部(横膈膜)上部或都在下部,就是二期。一二期都算早期。如果病灶在横膈膜上下都有了,就是三期,如果超出淋巴结而侵犯了其他器官(脾脏除外)就是四期了。三四期比较晚期了。不同的分期对指导后期的治疗策略,预估生存状态都非常重要。所以是必须的。而且尽量在开始治疗前完成。 分期的检查手段可以选择用CT,核磁,PET/CT等。不同医疗机构的设备不同,但至少应该CT分期。B超是不能准确分期的。最佳的分期手段就是PET/CT了。PET/CT是由PET和CT两部分检查组成的。通常淋巴瘤需要做全身PET/CT。PET是给体内注射一种特殊的放射性标记的葡萄糖,这种放射性信号进入体内也可以被特殊的照相机拍到。淋巴瘤细胞喜欢消耗葡萄糖,所以就比正常细胞扣留更多的放射性葡萄糖,就可以被拍下来了。所以藏的很深或体积很小的瘤体也能被发现了。CT则可以清晰的显示人体内部的结构,把PET图像和CT图像一合成,就可以得到肿瘤在体内的分布情况了。 病理诊断+分期,就基本构成了淋巴瘤的完整诊断。之后就要开始计划治疗方案了!
肝脾T细胞淋巴瘤是一种罕见的全身性成熟T细胞恶性淋巴瘤,常见的发病中位年龄为35岁,男性更常见。与其他常见淋巴瘤的表现不同,此种淋巴瘤淋巴结肿大并不常见,反而多以肝脾肿大,骨髓中出现肿瘤细胞,以及反复高热等全身症状为主要表现,严重时可以快速导致肝功能异常,出现黄疸,凝血功能障碍,甚至出现造血衰竭或噬血细胞综合征等极其严重的并发症。这样的患者往往因肝脾肿大,血常规异常或不明原因高热去就诊,但由于症状缺乏特征性,诊断常常会耗费较长的时间。最终多数患者靠肿大的肝脏或脾脏的穿刺活检,或者骨髓穿刺活检的病理检查来确定诊断。由于该疾病恶性程度高,进展迅速,又没有标准有效的化疗方案,因此在治疗上通常采用常规的多药联合化疗,一旦获得完全缓解,推荐尽早行异基因造血干细胞移植来争取治愈的机会。然而有很大一部分患者无法达到缓解或是在异基因移植后再次复发,这类病人目前没有有效的治疗手段。面对这些难治复发、少见且凶险的肝脾T细胞淋巴瘤,是否还有挽救的机会?本中心近期收治了这样一位经过两次异基因移植后仍复发的肝脾T细胞淋巴瘤患者,现将诊治过程分享。|发病及诊断|患者,男,19岁,2年3个月前无明显诱因出现反复发热,体温最高达39℃,就诊于当地医院,血常规检查发现白细胞,血红蛋白,血小板均显著降低,B超发现脾肿大。进一步骨髓穿刺,在骨髓中发现了形态见分类不明的异常细胞,约占6%,免疫分型确定这些异常细胞为异常T淋巴细胞,于是考虑是淋巴系统恶性肿瘤。完善PET-CT示:巨脾,躯干骨、骨盆等部位的骨髓代谢均弥漫性增高,符合血液性疾病表现。后转诊于血液病研究所,再次复查骨穿,骨髓流式免疫分型提示:异常细胞群1.71%,表达CD56,CD2,CD3,CD7,TCRγδ,CD16;不表达CD5,CD57,CD4,CD8,Perforin,GranzymeB。结论:异常γδ+T细胞,SSC偏大,考虑肝脾T细胞淋巴瘤。基因检测:基因重排TCRD阳性。淋巴瘤相关基因突变筛查检测到STAT5B基因突变。综合上述结果患者确诊:肝脾T细胞淋巴瘤,IV期。|外院前期治疗|一、三程化疗,首次缓解患者确诊后于2019-05-20起行EPOCH方案化疗3疗程,化疗后体温下降,脾脏缩小,患者复查骨髓穿刺:骨髓形态肿瘤细胞消失,但更敏感的流式细胞学检测,仍发现1.6%的少量肿瘤细胞残留。由于残留肿瘤细胞极少,达到移植标准,患者治疗进入异基因移植阶段。二、父母接力,两次移植2019-08-14患者进行了第一次异基因造血干细胞移植,患者父亲为患者捐献了造血干细胞。(父供子,HLA5/10半相合);TBI+CY方案预处理;输注单核8.4910^8/kg;CD34+造血干细胞0.7710^6/kg;由于患者父亲年龄偏大,造血干细胞动员采集数量偏少。患者移植期间出现了肛周感染、巨细胞病毒肺炎、弥漫性肺泡出血等并发症,经过治疗后均好转。移植后2月进行评估,虽然骨髓中肿瘤细胞检测为阴性,但造血恢复不佳,血小板持续严重低下。为了恢复患者造血功能,患者于首次移植后4个月,进行了第二次异基因移植,患者母亲为患者捐献了造血干细胞(母供子,HLA5/10半相合);二次移植预处理化疗采用改良FLU/CY+CD25单抗预处理;本次造血干细胞输注剂量达标CD34+细胞2.7810^6/kg;造血顺利恢复。移植后9个月复查骨穿、PET-CT均未见异常,达到完全缓解。三、再次复发,化疗失效移植后1年患者进行常规复查,再次在骨髓中发现了3.76%的肿瘤细胞,证明肿瘤再次复发。为了控制肿瘤进展,患者开始了化疗:2020-12-30、2021-01-18分别予2疗程GDP方案化疗;骨髓内肿瘤细胞降至0.64%;但化疗后第三个月2021-04-29复查骨髓肿瘤细胞迅速回升至17.89%,患者再次接受了一疗程化疗,效果不明显,出现了持续高热,全血细胞减少,脾脏迅速增大等初发病时的各种症状,为了进一步治疗,患者来到我们医院。|入院情况不容乐观|入院生命体征:体温:40℃,脉搏:144次/分钟,呼吸:22次/分钟,血压:110/64mmHg。查体:淋巴结无肿大,双肺叩诊呈清音,两肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音,心率144次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及杂音,腹软,无压痛反跳痛,肝肋下未触及,脾明显肿大,脾下缘达脐水平部位,质硬,无触痛。腹部CT:肝大,右肝长19.0cm,左肝长9.8cm。脾大,厚约8.7cm,肋下平脐。胸部CT:双肺见斑片状,结节状阴影。印象:双肺感染,机化性肺炎。血常规:白细胞0.97×10^9/L、中性粒细胞0.67×10^9/L、血红蛋白55g/L、血小板3×10^9/L。乳酸脱氢酶:629.00U/L;铁蛋白:86338ng/mL。入院后主要诊断:肝脾T细胞淋巴瘤IVB期,异基因造血干细胞移植后复发,继发噬血细胞综合征可能。该患者是一例较少见的肝脾γδT细胞淋巴瘤。正如前文所述,这类淋巴瘤进展迅速,恶性程度高,却又没有特别有效的治疗策略。美国NCCN指南建议诊断后尽早给予较高强度的联合化疗,一旦取得完全缓解或部分缓解,需进行异基因造血干细胞移植。本例患者前期治疗基本按此原则执行,并且获得了近1年的疾病稳定缓解状态。但是移植后一年左右,疾病再次进展,多次化疗效果不佳,患者再次出现发热,巨脾,全血减少等表现,似乎又回到了发病时的状态。指南中对于难治复发或移植后复发的患者,没有提出有效的治疗策略和方案,通常建议参加新药新治疗的临床试验或不再采取积极治疗,以姑息对症治疗为主。本例患者,作为19岁的年轻人,患者及患者父母都仍有强烈的治疗愿望,需要我们积极寻找治疗方法。分析患者情况,我们认为,治疗困难主要包括:1.淋巴瘤在化疗及两次移植后复发,说明对化疗具有很强的耐药抵抗;2.目前疾病呈高度进展状态,患者持续高热,全血减少,对治疗承受能力不佳;3.患者历经两次异体移植,移植对身体的打击较重,且移植后遗留感染及免疫相关并发症,为后续治疗带来众多障碍。但同样患者也有一些对我们治疗有益的方面:1.患者年仅19岁,脏器功能尚可;2.移植供者为患者母亲,供者细胞来源有保障;3.目前骨髓嵌合率维持较好,仍然为供者型;4.患者并无移植后排异,无GVHD,也未使用免疫抑制剂;5.患者肿瘤细胞稳定表达CD7,为CAR-T细胞治疗提供了相应的靶点。综合上述情况我们制定了“三步走”的治疗计划:第一步:首先用低剂量化疗暂时抑制肿瘤进展,争取控制住肿瘤继发的噬血细胞综合征等危及生命的并发症;第二步:然后采用健康供者即患者母亲的外周血淋巴细胞制备CD7-CAR-T细胞,进行供者CD7-CAR-T细胞的临床研究治疗;第三步:积极防控CAR-T治疗后相关并发症:感染,细胞因子释放综合征,神经系统及血液系统毒性反应等。随后我们将治疗计划与患者及家属进行了充分的沟通,取得了患者及父母的一致同意和认可,患者母亲义无反顾的愿意再次捐献淋巴细胞用于治疗。|大胆计划,谨慎施治|第一疗程诱导化疗采用控制噬血细胞综合征的方案:地塞米松,依托泊苷方案化疗,化疗后患者体温有所改善,肿大的脾脏回缩,血常规好转:白细胞0.82×10^9/L↓、中性粒细胞0.59×10^9/L,血红蛋白回升至85g/L,血小板回升至21×10^9/L;乳酸脱氢酶下降357.60U/L;铁蛋白从86338降至10104.2;外周血流式检测仍可见0.26%肿瘤细胞。第二疗程化疗结合CAR-T治疗前的清淋预处理:采用依托泊苷+脂质体多柔比星+地塞米松+氟达拉滨的方案,治疗中患者淋巴细胞降至0.09×10^9/L,患者体温及症状进一步好转。CAR-T回输:患者在成功减瘤清淋化疗后,回输上海雅科生物科技公司提供载体制备的人源化CD7-CAR-T细胞1.6710^6/kg;由于患者既往反复感染,经过前期化疗后持续粒细胞缺乏,CD7-CAR-T后可能同时出现持续淋巴细胞缺乏,因此具有极大的感染风险,为了降低重症感染导致的治疗失败,我们决定将患者转入无菌层流病房进行隔离保护,同时采用异基因移植过程的感染预防策略对患者进行全面的感染防控。CAR-T并发症的治疗:CD7-CAR-T输注后,患者出现了发热,低氧血症等细胞因子释放综合征(CRS)的表现。严重程度分级达3级;最高体温39.7℃;低血氧:未吸氧情况下,血氧最低89%,面罩吸氧10L/min情况下血氧最低93%,CAR-T回输第15天,未吸氧状态下血氧97%以上。为了控制CRS反应,给CAR-T输注后第6天,给予激素治疗,疗程16天,总剂量达地塞米松208mg。患者没有出现神经系统毒性反应(ICANS)。其他不良反应包括:肺部感染、毛细血管渗漏、口腔黏膜溃疡伴感染(脑膜脓毒性黄杆菌)、右下肢皮肤软组织感染、EB病毒血症、巨细胞病毒血症。其他脏器毒性评级:血液学毒性4级;非血液学毒性:肝脏1级,粘膜3级,心功能3级,呼吸系统3级。上述不良反应,经治疗后均逐渐好转。CD7-CAR-T扩增再次接受造血干细胞输注,治疗血小板低下:患者CAR-T治疗后,体温逐渐恢复正常,状态明显改善,脾脏回缩至正常大小,顺利从层流病房转回至普通病房。患者虽然白细胞及血红蛋白均有所恢复,但血小板持续低下,无法脱离血小板输注。结合我们既往CD7-CAR-T治疗的经验,考虑患者可能出现较长期的治疗相关骨髓毒性。为了促进患者造血恢复,我们建议患者母亲再次捐献造血干细胞,进行纯化CD34造血干细胞输注。患者母亲立即表示同意,随后我们完成了采集,纯化及治疗,CD34+细胞输注5.8310^8,CD34+细胞占全部有核细胞的94.65%。干细胞输注后2周左右,患者血小板逐步回输,达到接近正常水平。治疗中血小板变化情况治疗后随访:从患者CAR-T细胞输注2周的淋巴细胞亚群可以看到,CD8+的淋巴细胞在第15天明显占比增加,说明CAR-T的扩增在这时开始达峰,而对CD7+淋巴细胞的清除现象在第11天出现,后续的细胞亚群观察,发现,在输注后第60天,患者CD4+及CD8+T淋巴细胞基本恢复。治疗后2个月进行的肿瘤残留检测,骨髓及外周血中肿瘤细胞全部清零,PET-CT检查患者也未发现异常代谢的淋巴结,肝脾也表现正常。综合评效达到了完全缓解!淋巴细胞亚群变化治疗后60天PET-CT治疗后60天细胞亚群治疗后60天PET-CT治疗后60天细胞亚群治疗前及治疗后60天骨髓流式MRD写在诊疗后:CAR-T细胞治疗在血液淋巴系统肿瘤的免疫治疗领域的开发和应用越来越受到关注。在B细胞淋巴瘤及白血病的治疗中,CAR-T技术日趋稳定和成熟,而其他血液肿瘤例如T细胞淋巴瘤,髓系肿瘤领域也在积极研究和开发中。作为T细胞淋巴瘤,由于大多数类型具有高侵袭性,且都没有标准的有效化疗方案,因此一直是临床治疗的难点。复发难治的T细胞淋巴瘤更缺乏行之有效的治疗方案。近年来,虽然CD30-ADC药物,组蛋白去乙酰化酶抑制剂,ITK抑制剂等新药陆续出现,但所能覆盖的T细胞淋巴瘤亚型和临床有效率仍非常有限。在CAR-T治疗方面,CD7,CD5,CD4等T细胞淋巴瘤常见的靶点,均成为CAR-T研究的热点。虽然仍然存在:患者淋巴细胞功能不佳;自体外周血T淋巴细胞肿瘤污染;培养中CAR-T细胞“自杀”;治疗后严重免疫缺陷等不同于B细胞CAR-T治疗的众多独特问题还有待解决。但是由于临床患者存在不同的个体化特征,所以可以利用不同患者的情况,在部分特定患者中开展个体化治疗,用临床治疗策略来弥补技术上的不足。本例患者两次异基因造血干细胞治疗后肿瘤再次复发,由于这种少见的肝脾T细胞淋巴瘤恶性程度高,会迅速进展至危及患者生命,如不尽快开展治疗,患者预后极差。由于患者为异基因造血干细胞移植后,虽然肿瘤复发,但骨髓检查嵌合率仍为供者型,说明患者体内仍存在供者为主的免疫平台,为CAR-T细胞治疗提供了先决条件;其次供者为患者母亲,可以获得健康的T细胞制备CAR-T细胞,天然解决了患者淋巴细胞来源不足和功能不良的问题;患者移植后没有出现“排异反应”(GVHD),具有CAR-T细胞治疗的条件。因此CD7-CAR-T细胞治疗在理论上是可行的。更重要的是患者及患者家属对治疗抱有坚定的决心,对我们医护团队充分信任,作为供者的母亲更是勇敢的反复三次捐献淋巴细胞和造血干细胞,为治疗所需的细胞来源提供了保障。治疗中我们在处理CAR-T治疗相关不良反应和感染防控方面的经验也发挥了重要的作用,CD7-CAR-T治疗后造血恢复困难,再次的纯化CD34+干细胞的输注成功解决了这一问题。最终,患者安全完成了治疗,肿瘤得到了控制,取得了完全缓解。当然,作为一种新的治疗模式——异基因移植和异体来源CAR-T治疗的配合应用,是目前T细胞淋巴瘤治疗的一种临床策略,还有很多问题仍有待解决,特别是远期疗效和免疫重建问题,是未来我们需要关注的重点问题。
正如我们之前讲的,淋巴瘤是淋巴细胞基因突变导致的癌症,要想确诊淋巴瘤,就必须在病变部位的淋巴结或淋巴组织里“看到” 淋巴瘤细胞。这里的“看到”,可不是咱们用肉眼就能直接看到的,需要通过穿刺或切除病变组织,经过特殊的加工制作成切片,然后在显微镜下去看,才能看到。这一过程就是我们说的病理活检。可以说,没有病理就没有淋巴瘤的诊断,也就没有后续的治疗。 淋巴瘤的病理诊断在所有癌症的病理诊断中是难度最高的。第一,很多炎症导致的淋巴病变也会导致在病变部位出现长得和癌细胞很像的异常淋巴细胞,有时候非常容易和癌细胞混淆。第二,淋巴瘤分类非常繁杂,近百种不同类型的淋巴瘤要一一区别开,也是非常考较病理医生水平的。第三,病理诊断是人为判断,和客观化验不同,不同的病理医生可能对同一个病人的病变有不同的意见。 针对上述的困难,除了常规的病理切片观察外,现在有一些办法来解决。首先就是对淋巴瘤细胞采用一系列特殊的染色方法来鉴定癌细胞,这就是所说的“免疫组化”染色。越是诊断困难的病例,越是需要多的“染色剂”,有时甚至需要高达几十种染料来染色,所以诊断成本和费用就会越高。第二,可以对病理标本采用基因检测的方法,检测病变组织是否携带有癌症特征的基因突变,来帮助诊断。第三,多个病理专家会诊或复查。为了避免单个病理医生主观判断不准确,对于那些特别困难的病例或很少见的病例报,都需要2个或以上的病理医生复审。毕竟肿瘤的诊断必须要非常准确。 我院的病理科是全国知名的淋巴瘤病理会诊中心,有国内著名的淋巴瘤病理诊断专家团队,也有从基础病理到基因检测的所有病理诊断技术。所以每年都要复审和会诊来自全国的上千例疑难病例。 总之,在治疗之前获得可靠准确的病理诊断是后期淋巴瘤诊治的关键一步。有时这一过程非常耗时,也非常繁琐,但是却是不可避免的一步。