背景反复多线化疗后复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤,如果还伴有结外大包块,进展又极为迅速的情况下,在既往的治疗模式下此类患者的预后是极差的。近年来,靶向药物,CART细胞免疫治疗,造血干细胞移植等技术的不断发展,为复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者带来新的希望。然而上述疗法,也都存在着自身的局限性。例如靶向药物治疗仍存在一定盲目性,单药的有效率有限,联合治疗方案不确切;CART细胞治疗的完全缓解率,对疾病的长期控制率仍有待提高,此外对高肿瘤负荷的患者,CART疗效会大打折扣;造血干细胞移植对移植前肿瘤负荷偏高的患者来说移植后复发率很高,移植相关死亡率在身体状态欠佳的晚期患者中也处于较高水平。正是如此,如何合理应用这些先进的治疗手段,在恰当的时机安排恰当的治疗,扬长避短,从而发挥最佳疗效,是临床治疗时最重要的策略决定。本次病例即为一例具有上述复杂临床情况的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤,在不同疾病阶段采用不同治疗手段,逐步逆转病情,获得缓解的病例,现与大家分享诊治过程。患者发病及既往治疗情况患者入我院1年前(2019-2)无明显诱因出现右上肢疼痛伴活动受限,无发热及局部肿胀,当地医院检查显示右颈部淋巴结肿大压迫所致,进一步影像学检查发现鼻咽肿物,随后鼻咽肿物行活检病理示:弥漫大B细胞淋巴瘤,非生发中心亚型,主要免疫组化:CD20+,CD10-,Bc1-6+,Bcl-2+(约70%),MUM1+,MYC+(约20%),EBER-,cyclinD1-,Ki-67+(约90%)。FISH示:BCL-6易位阳性,c-MYC、BCL-2未见异常。进一步完善PET/CT:提示病灶累及鼻咽、口咽、颈部皮下、双侧耳后、腮腺、咽后、颈部、颌下、锁骨上淋巴结(大者1.91.3cm)、右侧髂血管旁多发肿大淋巴结(大者1.71.6cm)、右侧锁骨、肱骨、髂骨、股骨、骶骨,右侧臂中肌、左侧肛提肌;骨穿证实骨髓无受累。临床分期IV期。诊断为:弥漫大B细胞淋巴瘤,非生发中心来源,IV期。诊断明确后,患者外院开始化疗,详细治疗方案及疗效如下时间线所示:2019-4-28至2019.8.22,行R-CHOP6周期,3周期PR,5周期PR;2019/9/30R-CHOP第7周期,共6次腰穿完全缓解;2019-11(停化疗2月),复发PET-CT评估瘤灶累及:右颈后、右颈根部及右锁骨区淋巴结(大者2.4cm×1.6cm)2019-12-27至2020-02,DICE+西达苯胺4周期,进展;维奈托克400mgQD,20天,进展,右侧颈部淋巴结逐渐增大至77cm;2020/6/2,行R-CHOPE1周期,进展;2020/6/25,R-CHOP方案化疗1周期,进展;2020-7-3至2020-7-8,来那度胺,肿瘤继续增大;2020/8/4,颈部及锁骨上下腋窝受累区域淋巴结局部放疗50Gy/25次,较前缩小,随后再次进展。患者放疗后患者再次出现腹胀、腹痛,外院查超声示:肝右后叶、右肾上腺区占位(具体不详),考虑淋巴瘤累及。随后患者就诊于我院。入我院情况入院时患者,右侧颈部皮肤放疗后改变,周围水肿,压痛弱+,最高体温36.5℃,脉搏:76次/min,呼吸:20次/min,血压:120/82mmHg。腹部查体肝脾未触及,未可触及的包块。(如图1)图1:入院患者肩部包块图血常规:血红蛋白82g/L、白细胞计数5.1710^9/L、血小板计数25110^9/L、中性粒细胞计数3.7710^9/L、淋巴细胞计数0.6910^9/L、乳酸脱氢酶919U/L、β2微球蛋白2.01mg/L、铁蛋白1692.8ng/ml。PET/CT提示:肿瘤累及双颈、右腋下、纵膈、右肺门、腹膜后、盆腔多组淋巴结;左心室周围;肝右叶、胰腺、双肾、双肾上腺、乙状结肠;腹盆腔腹膜;右颈部至右肩背部肌肉(右肩背部皮下、L1右侧横突周围多发软组织结节);左8后肋、骶骨及左髂骨;右侧肛提肌。为了进一步了解患者肿瘤的生物学特征,为指导下一步治疗提供更精准的依据,我们重新复习了患者的病理,并加做的FISH及肿瘤二代基因检测。病理示:弥漫性大B细胞淋巴瘤,非特指型,非生发中心起源,双重表达淋巴瘤。免疫组化结果:CD20(+,95%),PAX5(+),Bcl2(90%+),Bcl6(+),C-myc(40%+),CD10(-),MUM1(+),P53(90%+),CD19(+,95%强),CD22(+,95%强),CD38(+,20%弱),Ki-67(90%+),CyclinD1(-),CD3(-),CD5(-);FISH(肿瘤组织):CCND1/IGH、CEP8/MYC/IGH、IGH/BCL-2拷贝数异常增加;B系淋巴瘤相关基因突变:NOTCH2、CD70、SPEN、B2M、RHOA、BCOR变异。思考多线治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤是淋巴瘤专科临床最常见的棘手的问题,本例患者历经一线RCHOP标准化疗后获得的短暂的缓解,随后复发。复发后再进行二线化疗,疗效就已不佳,随后的靶向治疗及放疗均无法阻止疾病的进展,是一例典型的难治型病例。随着CD19-CART细胞治疗从临床试验走向真实世界,逐步成为此类患者的标准挽救治疗。尽管从整体病人群来看,CD19-CART可以获得70%左右的短期疗效,然而达到完全缓解并能长期维持疗效的患者约占30%-40%。现有的数据显示,治疗前疾病的进展速度和肿瘤负荷的大小是影响CART疗效的最重要的因素。本例患者肿瘤负荷较高,进展较快,其实可以预测CART治疗的疗效可能有限。针对此患者,遏制肿瘤进展势头,减小肿瘤负荷,为CART细胞治疗创造更好的条件,是首要解决的问题。根据患者既往的治疗情况来看,患者对蒽环类化疗药物和铂类药物两大淋巴瘤化疗的基础用药均不敏感,而基因检测提示没有针对性较强的靶向药作用的相关基因突变,化疗减瘤难度很大。根据以上情况,我们在进行个体化靶向化疗的同时,也做好了挽救性CART细胞治疗的准备……我院治疗情况我院化疗方案阶段(一)2020-08-19,予维奈托克+地西他滨+异环磷酰胺+吉西他滨+VP16化疗,化疗后观察,肿瘤短暂收缩,随着血象恢复,疾病仍略有进展,提示效果不佳(体表面肿瘤如图2)。图2:第一疗程化疗后体表面肿瘤图考虑到化疗效果短暂,整体疗效不佳,我们果断放弃单纯化疗减瘤的策略,直接进行多靶点CART序贯治疗。根据病理免疫组化结果,我们选择CD19后序贯CD20CART的治疗策略。2020-9-9予靶向化疗+FC方案预处理2020-09-16回输鼠源CD19-CART细胞2.2×106/Kg,回输后患者出现间断发烧,最高体温39.9,无低氧血症,无血压下降。但治疗期间出现了体表包块的一过性水肿,考虑为局部CRS反应。全身CRS评为1级。治疗后局部包块可见缩小,但未消失。回输过程体面肿瘤如下图3、4、5所示。图3:CD19-CAR-T治疗前图4:CD19-CAR-T治疗期间图5:CD19-CAR-T治疗后CD19CART治疗后1个月进行短期疗效的评估胸部CT增强扫描:右肩背部见肿块影,范围大小约6X4cm;右肝见肿块影,大小约4.5X5.6cm;腹部CT增强扫描:两侧肾上腺区见结节状影,大小分别为1.2X2.2cm、0.8X1.6cm;腹膜后见多发肿大淋巴结影,最大约1.9X2.6cm;胸背部软组织超声检查:右胸壁锁骨中部瘤灶,大小为3.3×1.8×2.6cm;综合上述影像学评估,首次CD19-CART虽然没有达到完全缓解,但基本起到了有效减瘤的目的。此时是继续观察等待,观察肿瘤是否有可能进一步缩小,还是乘胜追击,完成既定的序贯治疗。此时我们检测到患者体内CD19-CART细胞已处于极低水平,加之考虑到患者残留肿瘤仍较大以及患者具有的临床病理高危特征,我们决定启动CD20-CART序贯治疗。我院治疗方案阶段(二):2020-10-26予再次清淋预处理化疗。2020-11-3回输人源CD20-CART细胞数1.26X106/kg。回输后出现发热、血氧降低、ICE评分异常,经相关处理后均好转,综合评估CRS3级,ICANS2级。治疗后体表肿物基本消失。CAR-T后40天,PET-CT示右侧颈部致密团块影,FDG摄取弥漫性增高,SUVmax3.8,考虑为部分肿瘤结构残留伴放疗后炎症可能,肝脏S6段低密度团块影,范围约3.42.8cm,未见FDG摄取。骨髓及脑脊液未见异常;评估疗效为PR。(PET/CT结果如下图6)图6:CD20-CAR-T治疗后40天评估PET/CT图思考患者经过CD19及CD20两个靶点CAR-T细胞治疗,达到了部分缓解,肿瘤负荷大大减少,然而遗憾的是仍未达到完全缓解。就目前国内外CART临床试验结果以及真实世界结果来看,CART治疗后完全缓解是可能长期控制疾病,乃至达到治愈的重要基础。如果CART治疗后疗效仅为PR的患者,随着CART细胞在体内的耗竭,残留的肿瘤即有极大的复发概率。而一旦CART治疗后复发,其长期预后极不乐观。尽管目前有新型的靶向药物例如CD19或CD79b-ADC类药物,或双靶点抗体类药物例如CD3/CD20双抗等在CD19-CART治疗失败后的患者中均有取得疗效的报道,但是长期缓解却很难实现。另一个对复发难治患者有可能达到治愈的治疗方式就是异基因造血干细胞移植。异基因移植的主要作用机制,一是高强度的预处理放化疗对肿瘤残留的杀伤,二是移植后重建的异体供者来源的免疫系统对残余肿瘤的排斥杀伤。然而对于类似本例患者一样,对放化疗不敏感情况下,第一个作用效果有限,而第二个作用需要移植后数月方可重建免疫发挥作用。因此很多难治型患者,特别是移植前仍存在肿瘤负荷的患者,在移植后早期就容易出现复发。为了尝试解决这一问题,我们考虑将对患者较为敏感有效的CART治疗体系结合进异体移植过程中,希望在传统预处理大剂量放化疗基础上借助CART进一步清除肿瘤残留,为免疫重建争取更长的缓解时间。经过科室团队讨论,结合既往本中心CART联合移植的安全性和有效性经验,与患者及家属沟通,患者同意并符合条件入组本院“供者全人源CD19/CD22双靶CAR-T细胞联合异基因造血干细胞移植治疗成人难治/复发B细胞淋巴瘤单中心、开放、非随机、单臂临床试验。我院治疗阶段(三):患者完善配型,供者选择为其子HLA半相合。完成移植前相关准备,于2020-12-19开始预处理,为了使供者来源CART获得更好的扩增,预处理采用清髓方案,白消安联合氟达拉滨为主的预处理化疗。预处理后回输供者来源的全人源CD19/CD22双靶点CART细胞,2×106/Kg,回输过程顺利。回输后出现1级CRS反应,最高体温38.5℃。CART监测,供者来源CART细胞体内扩增良好,第七天达到高峰。CART回输后按计划回输同一供者外周血造血干细胞,其中造血干细胞(CD34+细胞)计数5.95106/kg;随后减量ATG,环孢素,短程MTX标准方案预防GVHD。移植过程中合并肠道感染(大肠埃希菌、艰难梭菌、假丝酵母)、出血性膀胱炎。移植后+15天白细胞植活,血小板于移植后+23天植活。移植后+27天开始患者头颈部、前胸、后背、腹部出现红色皮疹,不伴有瘙痒,诊断为急性GVHDⅠ级,皮肤2度,予MTX10mg/m2后皮疹消退。移植+36天,CMVDNA>400拷贝/ml,提示巨细胞病毒血症,予更昔洛韦抗病毒治疗后好转。移植后造血重建如图7。Figure7:移植后造血重建图治疗阶段疗效评估移植后2个月、6个月、9个月、12个月、15个月,18个月复查,PET/CT随访均维持完全缓解状态,骨、腰穿检查,脑脊液常规、生化未见异常,生活质量良好,已恢复工作。(见下图8,上述时间点排列展示PET图片)Figure8:疗效评估随访写在后面本例患者的治疗过程不同于常规的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的CART治疗,而是采取了长疗程,分阶段,多次CART的序贯治疗。随着肿瘤负荷在不同阶段逐步被控制和消减,但又没有达到完全缓解的情况下,采用了CART联合异体移植的强烈治疗措施彻底清除残留肿瘤,而达到治愈的目标。之所以采用这种治疗策略,是基于目前对CART治疗复发难治淋巴瘤经验的不断积累,对远期疗效的预判的准确性不断提高,同时多种治疗手段的综合应用日趋成熟的情况下制定的。复发难治弥漫大B淋巴瘤患者对不同治疗的敏感性具有极大的异质性和个体差异,这种情况下从临床角度应该采取个体化治疗,不仅反映在不同患者的治疗选择上,也反映在同一患者不同治疗阶段的治疗策略调整上。此外该患者采用了CART联合移植的治疗方式,这两种细胞治疗的结合有可能具有协同作用,同时可以互相补足疗效短板,是一种值得探索的治疗手段。
背景伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma,BL),一种儿童青少年发病率较高,成人少见的高侵袭性恶性B细胞淋巴瘤。发病部位除了淋巴结以外,胃肠道是另一处非常常见的受累及部位,很多患者因腹痛,腹腔
许多病友和家属在开始化疗的时候就非常关心化疗需要打几个疗程?需要多久才能结束所有的化疗?化疗的效果如何判断呢? 首先我们要知道淋巴瘤的化疗分为三个阶段,包括诱导化疗,巩固化疗和维持治疗。从初次接受的化疗到淋巴瘤获得缓解,这一阶段就是诱导化疗,很多处于淋巴瘤早期阶段的患者或是肿瘤类型对化疗非常敏感的患者(霍奇金,大部分弥漫大B,淋巴母细胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤等)可能只需要一个或两个疗程的化疗就可以达到完全缓解,也就是完成了第一阶段的诱导化疗了。 第二阶段的巩固治疗则要根据患者淋巴瘤类型,复发风险高低,起病时候的分期,患者对化疗的耐受情况来个体化安排,一般来说治疗效果较好的患者,需要接受4-6次的巩固化疗。有些患者在这一阶段可能会联合放疗,例如霍奇金淋巴瘤,NK/T淋巴瘤等。而对于年纪较轻,复发风险较高的一些患者可能在这一阶段还需要接受自体造血干细胞移植,强化巩固治疗效果,预防复发,达到治愈。 第三阶段是维持治疗,但是这一阶段并不是所有患者都需要进行。目前来看,骨髓瘤,一些惰性淋巴瘤的维持治疗会改善患者的生存状况。对于其他类型的淋巴瘤目前还没有统一的明确,有效的维持治疗方案。 每个疗程间隔21-28天。如果患者身体恢复较慢,也可适当延长,但是会一定程度的影响疗效。 至于疗效评估,一般会在治疗中期,例如诱导化疗结束后,还有所有治疗结束后进行。效果包括:完全缓解(所有异常淋巴结或病灶都消失不见);部分缓解(异常淋巴结缩小了百分之五十以上);疾病稳定(异常淋巴结没有变化);疾病进展(淋巴结病灶不仅没缩小,反而增大增多或出现新的病灶)。前两种结果提示治疗有效,后两种则提示需要调整化疗方案了。评价手段,目前最准确的方法是PET/CT,其他增强CT,B超等也可以替代补充。 总的来说,大多数淋巴瘤化疗总疗程在半年到一年左右,疗程数和治疗时间要密切结合病情。既不能机械化的千篇一律,也要防止化疗不规范影响疗效。希望病友们,打起精神,克服困难,早日胜利结束战斗!
成人T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病是一种高度恶性的淋巴血液系统疾病,尽管早期患者对化疗较为敏感,但是对于成人患者来说,原发耐药和化疗缓解后复发仍然很常见,因此高危患者往往采取缓解后进行异基因造血干细胞移植
淋巴瘤患者在确定了具体治疗方案后就要开始接受化疗了,对于很多病友及家属来说这是令人紧张,焦虑甚至感到恐惧的一步。因此,为了帮助患者朋友们平安顺利完成化疗,在这里提几个重要的注意事项,希望对大家有用。 首先是心理准备,这里最主要的就是要放松精神,目前的化疗技术及支持治疗都有很大的进展,很多患者在化疗期间不会感到或仅有轻微的不适感。据观察,越是紧张的患者越容易出现恶心,呕吐,心慌,失眠等反应。所以精神放松非常重要。可以准备一些有趣的书或舒缓的音乐分散注意力。患者自己不要过于关注输液的药物,速度,化疗的进程等。 第二是进食,吃的东西要首先保证干净,化疗期间免疫力低下,不洁饮食非常容易导致消化道感染。其次是要易于消化。对于有胃肠病变的淋巴瘤患者还要注意柔软少渣免刺激。化疗期间不要大鱼大肉的高脂高蛋白饮食,会加重肝脏负担和胰腺负担,诱发肝损伤甚至胰腺炎。特别是采用门冬酰胺酶化疗的患者,容易出现胰腺炎,要特别注意饮食清淡。 第三是饮水,如果没有心脏疾病和肾脏疾病的患者,化疗期间要鼓励多喝水。以白开水为最佳。化疗期间肿瘤被药物杀死,会释放很多代谢废物,需要水化稀释后从尿中排出,而且很多化疗药物也要水化后从尿中排出。所以多饮水多排尿才能有效减少这些毒物对人体的损伤。特别是采用甲氨蝶呤,环磷酰胺,顺铂这些化疗药物治疗时水化尤其重要。 第四是排便,这一点也非常重要。化疗期间由于采用止吐药治疗,胃肠蠕动减慢,便秘发生非常常见。所以要喝水,适当活动,胃肠没有病变者可以增加膳食纤维的摄入。如果有排便困难,要及时处理,采用通便药物治疗。否则容易诱发肠梗阻,痔疮,肛裂肛周感染,甚至用力排便时诱发心脑血管疾病。 第五正确面对不良反应。对于不可避免出现的不良反应,要积极面对,调整好心态。呕吐发生时,告知医生,同时避免过度用力以防损伤食道胃黏膜,尽量不要卧床呕吐,以免误吸入气道和窒息。也不要勉强进食。对于脱发,要保持良好心态,甚至可以提前剪短头发,一方面可以适应形象变化,也可以减少大量脱发造成的心理和卫生问题,相信化疗疗程全部结束后新头发会更加茂密的重新开始生长。对于白细胞减少,要注意预防感染,洗手,漱口,坐浴,口罩,减少探视都是必要的措施。要注意监测白细胞,一旦出现发烧等感染表现要及时通知医生。血小板减少时要静卧休息,避免过度活动,避免情绪波动,避免跌倒外伤。要注意监测血小板数量,一旦有皮肤出血点或其他部位出血也要及时告知医生。 总之,虽然化疗期间是一段艰难的过程,但只要保持良好的心态,乐观的精神,和仔细用心的自我管理,绝大部分患者都是可以平安顺利度过的。为了早日康复,加油! 本文系胡凯医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
高侵袭性的弥漫大B细胞淋巴瘤有复杂多样的症状表现,其主要原因是这类淋巴瘤常有淋巴结以外器官侵犯的特点。胃肠道,肝脾,皮肤,骨,肾上腺,肺,中枢神经系统等等几乎全身各处均可出现病灶。出现这些淋巴结外受累,不仅是预后不良的高危因素,而且严重影响受累器官的功能,成为治疗的一大障碍。近年来对于复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗一大进展是CD19为靶向的CAR-T细胞治疗,然而由于治疗中产生的毒副作用,使得这一治疗在应用中受到一定的限制。特别是在淋巴结外器官受累及的患者中,当CAR-T细胞在肿瘤病灶产生炎症性杀伤反应时,往往对器官本身也会产生较为严重的损伤,被称为局部细胞因子释放综合征。如果受累及的部位是非常重要的器官,这一反应可能会产生巨大风险。如何安全救治此类复发难治淋巴瘤患者,是临床上常常面临的问题,近期我们收治了一例复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤心脏内肿瘤侵犯的患者,现将其治疗过程分享如下:|患者发病及治疗情况|淋巴瘤侵犯心脏,出现肺栓塞、脑出血,疾病进展,治疗陷入困境患者1年前(2020-5)无明显诱因出现上腹部不适,未予重视,随后出现高热,最高体温达39.5℃,伴乏力、盗汗、短时间体重减轻2kg,于当地医院行胃镜检查,胃组织病理活检提示:弥漫大B细胞淋巴瘤,非生发中心亚型。进一步完善PET-CT:提示病灶累及纵膈3A区及腹腔淋巴结、甲状腺右叶、肝胃间隙、心包、胃大弯黏膜、腹膜、肠管等位置。完善心脏超声提示心包积液(大量),行超声引导下心包积液穿刺置管引流术,共引出红色心包积液约850ml;行冠脉CTA提示:肺栓塞、右心底软组织肿块、累及右心房、右心室。2020-07-22针对肺栓塞使用低分子肝素抗凝治疗。后予R-CDOP方案4个疗程化疗,随后全身PET-CT疗效评价为:部分缓解。其后患者在接受第五次R-CDOP方案化疗时突发左侧大脑额叶脑出血,立即停用抗凝治疗,积极治疗脑出血,好转后出院。基本康复后再次于当地医院行PD-1+ICE方案化疗,化疗结束后患者突发右侧肢体乏力并逐渐加重,查头颅MRI提示左顶叶皮层下淋巴瘤合并出血及脑水肿,给予降颅压及对症治疗好转。但行增强CT检查提示淋巴瘤进展。随后再行R-CEPP方案化疗2周期,效果不佳,除既往病灶外,双大腿肌间隙出现新病灶包块。患者为进一步治疗来我院就诊。弥漫大B细胞淋巴瘤侵犯淋巴结以外的器官并不少见,多发淋巴结外器官受累往往提示患者预后不佳。该患者起病时即发现了广泛的淋巴结外受累,以消化道,心脏受累为突出表现。这种心脏受淋巴瘤侵犯,特别是心腔内出现肿瘤较为罕见,大概占结外淋巴瘤的0.5%。先前的研究报告称,在9%至24%的淋巴瘤患者中,肿瘤可以在疾病过程中扩散到心包和心肌,称为继发性心脏淋巴瘤。好发部位依次为右心房33%、右心室28%、左心房5%、房间隔10%、右心壁内5%、房室交接区5%、心包8%、全心脏3.4%。由于其特殊的位置,临床上症状虽大多与心脏功能相关,却缺乏特异性。早期可以没有症状,直至肿瘤增大影响心脏血流输出或栓塞时才出现,可表现为乏力、心悸、气短、胸闷、水肿、呼吸困难、突然意识丧失、心率失常,上、下腔静脉综合征及充血性心力衰竭,偶见猝死、偏瘫等。其中心率不齐是常见表现之一。本例患者心脏病灶对前期的化疗产生了很大的障碍,患者治疗中出现的肺栓塞,考虑和右心内瘤栓脱落有密切关系。在化疗期间还需要抗凝治疗肺栓塞,结果又合并了脑出血,使治疗一度陷入了困境。经过一系列针对脑出血等的并发症治疗好转,又由于化疗延迟,而导致淋巴瘤迅速进展,除了原发病灶未得到进一步控制之外,新出现了更多的淋巴结外病灶。患者治疗愈发困难。而且随着心脏内肿瘤的增长,随时可能出现右心内三尖瓣机械性梗阻,或更大的瘤栓脱落引起严重肺栓塞,以上并发症均可能导致患者出现猝死。如何安全的控制和消减肿瘤,是此时面临的疑难问题。|北京博仁医院诊疗经过|入院评估:肿瘤负荷高,合并多发结外受累入院时患者感乏力,基本卧床,伴有低热,间断感胸闷气短,无明显心悸、胸痛,无咳嗽咳痰。最高体温37.8℃,心率110次/分,血压120/90mmHg,呼吸22次/分。入院后我们对患者进行了病情评估:血常规:白细胞计数3.93×10^9/L、中性粒细胞计数1.86×10^9/L、淋巴细胞计数0.68×10^9/L↓、血红蛋白109g/L↓、血小板计数103×10^9/L↓、乳酸脱氢酶375.00U/L↑。心脏超声检查提示:右房室内见多个中等偏低回声团块附着,其中较大者横跨三尖瓣,与右房壁、右室游离壁粘连,边界欠清,大小约7.3×4.4cm;心脏内肿块导致三尖瓣关闭不全及机械性梗阻。PET-CT示:多发增大淋巴结,右侧水平胸膜结节,左侧壁胸膜增厚,双肺结节,心脏肿物,盆腔小肠管壁增厚,多发肌肉占位,以上糖代谢增高,考虑淋巴瘤并以上多发浸润。胸部增强CT:右肺和肺门肿块,右肺肿块大小1.1×1.7cm,右肺门肿块大小2.5×3cm。下肢软组织超声:右侧大腿肿块7.5×2.7cm,左侧大腿肿块7.4×3cm。我们对患者左下肢新发包块重新进行了穿刺活检后的病理评估:病理诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤,非生发中心亚型,其免疫组化特点如下:CD19(++),CD79a(++),CD5(-),CD10(-),Bc1-2(约100%),Bcl-6(约100%+),Cmyc(约10%+),P53(约5%弱+),Ki67(约80%+),CD20(+),MUM1(约70%+),CD22(+++),CD30(-)。原位杂交结果:EBERs(-)。符合非霍奇金淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤,非GCB样亚型(Hans分型)。FISH检测:C-MYCBCL2BCL6均阴性。肿瘤组织二代基因检测:ARIDlA、BTG2、PIM1、AIM1、ALK、BT、TG2、CCND3、CD58、CD79B、DUSP2、HISTIHIE、KMT2D、MYD88、NPM1、P2RY8、PLCG2、TBL1XR1、TMPRSS2。治疗关键:如何“巧除心魔”,安全有效地消减肿瘤经过入院评估,本例患者为复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤,合并多发结外受累及,其中包括心脏内病灶,虽然患者前期经过相应化疗,但入院时仍呈现进展状态。重新进行患者病理整合诊断,其中二代基因测序结果发现患者肿瘤具有MCD亚型特征。发现患者具有右心房肿瘤大小达到7.1cm×3.6cm,横跨三尖瓣口,导致三尖瓣机械性梗阻。患者既往化疗过程中由于右心肿瘤,直接或间接导致出现过肺栓塞,脑出血等严重并发症。因此目前的主要问题:尽管患者为多线治疗后复发进展的弥漫大B细胞淋巴瘤,符合CAR-T细胞治疗的指征,但是心脏内病灶较大,在CAR-T治疗中可能出现的心脏局部炎症因子反应可能导致严重的心脏并发症。如果直接采用其他高强度二线化疗,有可能导致心脏内肿瘤组织再次坏死脱落,再次出现肺栓塞等并发症,而且目前肿瘤较大,如果出现大面积肺栓塞,可能产生猝死风险。患者全身肿瘤均在进展,如果采用外科手术处理心脏内肿瘤,在手术期间及术后恢复期由于无法化疗,其他部位肿瘤可能会迅速进展,失去治疗机会。针对上述治疗困难,关键是找到一种安全有效的消减肿瘤的方案,在尽可能避免上述并发症的同时达到缩小心脏内肿瘤的目标。心脏内肿瘤如果得到显著的缩小,就可以大大降低CAR-T治疗的相关风险,患者或可过渡到CAR-T治疗。如果CAR-T进一步产生疗效,进而有可能改善本例高危患者的远期预后。|治疗过程|治疗突破口:基于二代测序的靶向诱导治疗安全有效降低肿瘤负荷,平稳过渡CAR-T治疗首先,针对患者心脏内淋巴瘤的情况,我们分别请心脏外科及血管介入科专家进行了会诊,基本同意我们的判断,由于肿瘤患者外科手术风险较大,并且手术会导致全身治疗的延迟,造成肿瘤进展,因此不建议患者采取手术治疗。随后,我们根据患者肿瘤二代基因测序的结果,预测该患者肿瘤的分子亚型属于对BTK抑制剂较为的敏感的类型,根据我们以往的经验,此类患者早期对BTK抑制剂单药治疗也有较高的反应率。因此我们采用泽布替尼联合来那度胺的方案来尝试诱导患者肿瘤缩小。经过一周的靶向药物诱导治疗,患者体表肿瘤及心腔内肿瘤均有明显缩小,诱导治疗期间患者病情稳定,未出现心肺相关并发症。在此基础上,我们进一步采用心脏和血液学毒性较小的减瘤化疗,Polatuzumabvedotin(pola)联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗治疗,同时维持靶向药物的使用。一个疗程治疗后,超声心动检测显示患者右心内肿瘤从7.1cm×3.6cm缩减至2.2×1.7cm。右侧大腿肿块消失,左侧大腿肿块大小从7.4×3cm缩减至4×0.63cm。随着患者心脏内及全身肿瘤负荷的明显下降,患者行CAR-T治疗的风险大大降低。与患者及家属充分沟通后,我们开始第二疗程的减瘤化疗并计划桥接CD19-CAR-T临床试验。化疗继续采用Pola联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗的主要方案,同时加用依托泊苷及阿糖胞苷增强清淋巴细胞的作用,随后分两次回输人源CD19-CAR-T细胞,总剂量1.5×10^6/Kg。回输后患者仅出现1级CRS反应,未出现心脏相关症状,过程平稳,CAR-T细胞扩增符合治疗规律,无特殊并发症。患者治疗后1个月评估:胸部CT示肺部淋巴瘤治疗后缩小,病灶大小约1×1.5cm;心脏超声示:右房室内见多个中等偏低回声团块附着,与右房壁、右室游离壁粘连,边界欠清,肿块缩小,分散于心房、心室内,其中较大者位于右房,临近三尖瓣区,大小约1.1×0.7cm。患者治疗后2个月PET-CT评估:弥漫大B细胞淋巴瘤,化疗后,CAR-T治疗后:与外院2021-03-10PET-CT显像所见比较,原呈高代谢改变病灶本次检查均未见,考虑为淋巴瘤治疗后明显好转。评效达完全缓解CR。治疗前PET-CT 治疗后PET-CT后续治疗计划,患者临床特征及基因学特征均属于高危类型,考虑到患者复发风险极大,目前虽然取得了完全缓解,但为了降低复发风险,争取治愈的可能,后续考虑行自体造血干细胞动员采集,采用自体造血干细胞移植联合另一靶点CAR-T细胞治疗作为强化巩固治疗。|写在最后|临床情况复杂的难治患者,精准诊断配合多种新型治疗手段的综合应用可有效规避治疗风险 近年来,传统的以毒性化疗药物为主的化疗策略得到了新型靶向药物及免疫治疗的有效辅助,使得复发难治淋巴瘤患者的治疗更加安全和有效。特别是二代基因测序技术的出现,不仅使得医生对淋巴瘤的分子特征有了更深入的理解,而且对靶向药物的选择有重要的指导价值。(CancerCell37,551–568,April13,2020)有临床研究显示,对于不能耐受化疗的患者,采用无化疗药物的靶向药物治疗,在某些类型的弥漫大B细胞淋巴瘤也能产生理想的疗效。本例复发难治患者在肿瘤负荷较重,侵犯部位高危的情况下,如果直接采用高剂量化疗风险很高且疗效不确切。我们利用二代基因测序的方法,通过了解患者肿瘤分子特征,找到了治疗的突破口。通过靶向药物诱导治疗,安全有效的降低患者的肿瘤负荷,平稳过渡到化疗阶段,进一步减瘤后达到可以安全进行CAR-T治疗的条件,随后治疗取得了良好的疗效。本例患者充分说明,通过精准诊断配合多种新型治疗手段的综合应用可以有效规避治疗风险,为临床情况复杂的难治性患者提供解决方案。
在通过病理确诊淋巴瘤之后,无论是什么类型的,下一步都需要进行影像学检查,来了解身体内部究竟有哪些地方被淋巴瘤攻占。这个过程叫做淋巴瘤分期。淋巴瘤大致分为四期,通常全身只有一处淋巴结有问题就是一期。如果有超过一处有病灶,但是这些病灶只要都集中在身体胸部(横膈膜)上部或都在下部,就是二期。一二期都算早期。如果病灶在横膈膜上下都有了,就是三期,如果超出淋巴结而侵犯了其他器官(脾脏除外)就是四期了。三四期比较晚期了。不同的分期对指导后期的治疗策略,预估生存状态都非常重要。所以是必须的。而且尽量在开始治疗前完成。 分期的检查手段可以选择用CT,核磁,PET/CT等。不同医疗机构的设备不同,但至少应该CT分期。B超是不能准确分期的。最佳的分期手段就是PET/CT了。PET/CT是由PET和CT两部分检查组成的。通常淋巴瘤需要做全身PET/CT。PET是给体内注射一种特殊的放射性标记的葡萄糖,这种放射性信号进入体内也可以被特殊的照相机拍到。淋巴瘤细胞喜欢消耗葡萄糖,所以就比正常细胞扣留更多的放射性葡萄糖,就可以被拍下来了。所以藏的很深或体积很小的瘤体也能被发现了。CT则可以清晰的显示人体内部的结构,把PET图像和CT图像一合成,就可以得到肿瘤在体内的分布情况了。 病理诊断+分期,就基本构成了淋巴瘤的完整诊断。之后就要开始计划治疗方案了!
肝脾T细胞淋巴瘤是一种罕见的全身性成熟T细胞恶性淋巴瘤,常见的发病中位年龄为35岁,男性更常见。与其他常见淋巴瘤的表现不同,此种淋巴瘤淋巴结肿大并不常见,反而多以肝脾肿大,骨髓中出现肿瘤细胞,以及反复
正如我们之前讲的,淋巴瘤是淋巴细胞基因突变导致的癌症,要想确诊淋巴瘤,就必须在病变部位的淋巴结或淋巴组织里“看到” 淋巴瘤细胞。这里的“看到”,可不是咱们用肉眼就能直接看到的,需要通过穿刺或切除病变组织,经过特殊的加工制作成切片,然后在显微镜下去看,才能看到。这一过程就是我们说的病理活检。可以说,没有病理就没有淋巴瘤的诊断,也就没有后续的治疗。 淋巴瘤的病理诊断在所有癌症的病理诊断中是难度最高的。第一,很多炎症导致的淋巴病变也会导致在病变部位出现长得和癌细胞很像的异常淋巴细胞,有时候非常容易和癌细胞混淆。第二,淋巴瘤分类非常繁杂,近百种不同类型的淋巴瘤要一一区别开,也是非常考较病理医生水平的。第三,病理诊断是人为判断,和客观化验不同,不同的病理医生可能对同一个病人的病变有不同的意见。 针对上述的困难,除了常规的病理切片观察外,现在有一些办法来解决。首先就是对淋巴瘤细胞采用一系列特殊的染色方法来鉴定癌细胞,这就是所说的“免疫组化”染色。越是诊断困难的病例,越是需要多的“染色剂”,有时甚至需要高达几十种染料来染色,所以诊断成本和费用就会越高。第二,可以对病理标本采用基因检测的方法,检测病变组织是否携带有癌症特征的基因突变,来帮助诊断。第三,多个病理专家会诊或复查。为了避免单个病理医生主观判断不准确,对于那些特别困难的病例或很少见的病例报,都需要2个或以上的病理医生复审。毕竟肿瘤的诊断必须要非常准确。 我院的病理科是全国知名的淋巴瘤病理会诊中心,有国内著名的淋巴瘤病理诊断专家团队,也有从基础病理到基因检测的所有病理诊断技术。所以每年都要复审和会诊来自全国的上千例疑难病例。 总之,在治疗之前获得可靠准确的病理诊断是后期淋巴瘤诊治的关键一步。有时这一过程非常耗时,也非常繁琐,但是却是不可避免的一步。